Гиперлептинемия как маркер различных фенотипов избыточного веса у женщин с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой

Цель исследования – выделить различные фенотипы избыточного веса у женщин с системной красной волчанкой (СКВ) и ревматоидным артритом (РА) на основании индекса массы тела (ИМТ) и уровня лептина в сыворотке крови, а также уточнить частоту различных метаболических нарушений, артериальной гипертензии (АГ) и сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при отдельных фенотипах.
Материал и методы. В исследование включены 50 женщин с РА и 46 – с СКВ в возрасте от 18 до 65 лет без сахарного диабета в анамнезе и гипергликемии натощак. У всех пациентов определяли концентрацию лептина (иммуноферментный анализ), инсулина (электрохемилюминисцентный анализ), рассчитывали индекс HOMA-IR. Гиперлептинемию диагностировали при концентрации лептина >11,1 нг/мл, инсулинорезистентность (ИР) – при значениях HOMA-IR≥2,77. Выделяли три основных фенотипа избыточного веса: «классический» (ИМТ≥25 кг/м²  + гиперлептинемия); «здоровый» (ИМТ≥25 кг/м² , без гиперлептинемии); «скрытый» или «латентный» (ИМТ<25 кг/м²  + гиперлептинемия), а также «нормальный вес» (ИМТ<25 кг/м² , без гиперлептинемии).
Результаты. Больные РА и СКВ были сопоставимы по возрасту (p=0,4), длительности заболевания (р=0,2) и ИМТ (р=0,5). Гиперлептинемия обнаружена у 46% женщин при РА и у 74% при СКВ (р=0,005), ИР – у 10% и 22% пациентов соответственно (р=0,2). «Классический» фенотип избыточного веса был диагностирован в 30%, «здоровый» – в 8%, «скрытый» – в 16% случаев при РА; при СКВ – в 44%, 0% и 30% случаев соответственно. ИР обнаружена у 3%, АГ – у 6% больных с «нормальным весом». При «классическом» фенотипе ИР (29%) и АГ (66%) встречались чаще, чем при «нормальном весе» (p<0,01 во всех случаях); при «скрытом» фенотипе статистически значимые различия отмечались только по частоте АГ (45%; р=0,0012), но не ИР (18%). 3 из 4 женщин с ССО в анамнезе имели «классический» избыточный вес, одна пациентка – «нормальный вес».
Заключение. У женщин с СКВ до 65 лет частота гиперлептинемии, но не ИР, выше, чем у больных РА. При обоих заболеваниях наиболее часто встречается «классический» фенотип избыточного веса. При РА реже, чем при СКВ, обнаруживали «скрытый» фенотип, в то же время «здоровый» фенотип для СКВ не характерен. Частота метаболических нарушений и АГ низкая при «нормальном весе» и «здоровом» фенотипе, высокая – при «классическом», промежуточная – при «скрытом» фенотипе.

1. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Roger VL, Fitz-Gibbon PD, Therneau TM, et al. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: The impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Ann Rheum Dis. 2011;70(3):482-487. doi: 10.1136/ard.2010.135871

2. Baker JF, Billig E, Michaud K, Ibrahim S, Caplan L, Cannon GW, et al. Weight loss, the obesity paradox, and the risk of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1711-1717. doi: 10.1002/art.39136

3. Kremers HM, Nicola PJ, Crowson CS, Ballman KV, Gabriel SE. Prognostic importance of low body mass index in relation to cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;50(11):3450-3457. doi: 10.1002/art.20612

4. Santos MJ, Vinagre F, Canas da Silva J, Gil V, Fonseca JE. Body composition phenotypes in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: A comparative study of Caucasian female patients. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(3):470-476.

5. Katz P, Gregorich S, Yazdany J, Trupin L, Julian L, Yelin E, et al. Obesity and its measurement in a community-based sample of women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(2):261-268. doi: 10.1002/acr.20343

6. Elkan AC, Engvall IL, Cederholm T, Hafström I. Rheumatoid cachexia, central obesity and malnutrition in patients with lowactive rheumatoid arthritis: Feasibility of anthropometry, mini nutritional assessment and body composition techniques. Eur J Nutr. 2009;48(5):315-322. doi: 10.1007/s00394-009-0017-y

7. Сорокина АО, Демин НВ, Добровольская ОВ, Никитинская ОА, Торопцова НВ, Феклистов АЮ. Патологические фенотипы состава тела у больных ревматическими заболеваниями. Научно-практическая ревматология. 2022;60(4):487-494. doi: 10.47360/1995-4484-2022-487-494

8. Eckel N, Li Y, Kuxhaus O, Stefan N, Hu FB, Schulze MB. Transition from metabolic healthy to unhealthy phenotypes and association with cardiovascular disease risk across BMI categories in 90 257 women (the Nurses’ Health Study): 30 year follow-up from a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(9):714-724. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30137-2

9. Kim NH, Kim KJ, Choi J, Kim SG. Metabolically unhealthy individuals, either with obesity or not, have a higher risk of critical co ronavirus disease 2019 outcomes than metabolically healthy individuals without obesity. Metabolism. 2022;128:154894. doi: 10.1016/j.metabol.2021.154894

10. Stefan N. Metabolically healthy and unhealthy normal weight and obesity. Endocrinol Metab (Seoul). 2020;35(3):487-493. doi: 10.3803/EnM.2020.301

11. Wildman RP, Muntner P, Reynolds K, McGinn AP, Rajpathak S, Wylie-Rosett J, et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999–2004). Arch Intern Med. 2008;168(15):1617-1624. doi: 10.1001/archinte.168.15.1617

12. Шляхто ЕВ, Недогода СВ, Конради АО, Баранова ЕИ, Фомин ВВ, Верткин АЛ, и др. Концепция новых национальных клинических рекомендаций по ожирению. Российский кардиологический журнал. 2016;(4):7-13. doi: 10.15829/1560-4071-2016-4-7-13

13. Giraud C, Lambertc C, Dutheild F, Pereirac B, Soubriera M, Tournadre A. The relationship between weight status and metabolic syndrome in patients with rheumatoid arthritis and spondyloarthritis. Joint Bone Spine. 2021;88(1):105059. doi: 10.1016/j.jbspin.2020.07.008

14. Frithioff-Bøjsøe C, Lund MAV, Lausten-Thomsen U, Hedley PL, Pedersen O, Christiansen M, et al. Leptin, adiponectin, and their ratio as markers of insulin resistance and cardiometabolic risk in childhood obesity. Pediatr Diabetes. 2020;21(2):194-202. doi: 10.1111/pedi.12964

15. Bungau S, Behl T, Tit DM, Banica F, Bratu OG, Diaconu CC, et al. Interactions between leptin and insulin resistance in patients with prediabetes, with and without NAFLD. Exp Ther Med. 2020;20(6):197. doi: 10.3892/etm.2020.9327

16. Katsiki N, Mikhailidis DP, Banach M. Leptin, cardiovascular diseases and type 2 diabetes mellitus. Acta Pharmacol Sin. 2018;39(7):1176-1188. doi: 10.1038/aps.2018.40

17. Bell BB, Rahmouni K. Leptin as a mediator of obesity-induced hypertension. Curr Obes Rep. 2016;5(4):397-404. doi: 10.1007/s13679-016-0231-x

18. Farcaş AD, Rusu A, Stoia MA, Vida-Simiti LA. Plasma leptin, but not resistin, TNF-α and adiponectin, is associated with echocardiographic parameters of cardiac remodeling in patients with coronary artery disease. Cytokine. 2018;103:46-49. doi: 10.1016/j.cyto.2018.01.002

19. Csongrádi É, Káplár M, Nagy B Jr, Koch CA, Juhász A, Bajnok L, et al. Adipokines as atherothrombotic risk factors in obese subjects: Associations with haemostatic markers and common carotid wall thickness. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2017;27(6):571-580. doi: 10.1016/j.numecd.2017.02.007

20. Everson-Rose SA, Barinas-Mitchell EJM, El Khoudary SR, Huang HH, Wang Q, Janssen I, et al. Adipokines and subclinical cardiovascular disease in post-menopausal women: Study of women’s health across the nation. J Am Heart Assoc. 2021;10(7):e019173. doi: 10.1161/JAHA.120.019173

21. Varma B, Ogunmoroti O, Ndumele CE, Zhao D, Szklo M, Sweeney T, et al. Higher leptin levels are associated with coronary artery calcium progression: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Diabet Epidemiol Manag. 2022;6:100047. doi: 10.1016/j.deman.2021.100047

22. Raman P, Khanal S. Leptin in atherosclerosis: Focus on macrophages, endothelial and smooth muscle cells. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5446. doi: 10.3390/ijms22115446

23. Bobbert P, Jenke A, Bobbert T, Kühl U, Rauch U, Lassner D, et al. High leptin and resistin expression in chronic heart failure: adverse outcome in patients with dilated and inflammatory cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2012;14(11):1265-1275. doi: 10.1093/eurjhf/hfs111

24. Puurunen VP, Kiviniemi A, Lepojärvi S, Piira OP, Hedberg P, Junttila J, et al. Leptin predicts short-term major adverse cardiac events in patients with coronary artery disease. Ann Med. 2017;49(5):448-454. doi: 10.1080/07853890.2017.1301678

25. Bickel C, Schnabel RB, Zeller T, Lackner KJ, Rupprecht HJ, Blankenberg S, et al. Predictors of leptin concentration and association with cardiovascular risk in patients with coronary artery disease: Results from the AtheroGene study. Biomarkers. 2017;22(3-4):210-218. doi: 10.3109/1354750X.2015.1130745

26. Ait Eldjoudi D, Cordero Barreal A, Gonzalez-Rodríguez M, Ruiz-Fernández C, Farrag Y, Farrag M, et al. Leptin in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: Player or bystander? Int J Mol Sci. 2022;23(5):2859. doi: 10.3390/ijms23052859

27. Lee YH, Bae SC. Circulating leptin level in rheumatoid arthritis and its correlation with disease activity: A meta-analysis. Z Rheumatol. 2016;75(10):1021-1027. doi: 10.1007/s00393-016-0050-1

28. Kuo CY, Tsai TY, Huang YC. Insulin resistance and serum levels of adipokines in patients with systemic lupus erythematosus: A systematic review and meta-analysis. Lupus. 2020;29(9):1078-1084. doi: 10.1177/0961203320935185

29. Villa N, Badla O, Goit R, Saddik SE, Dawood SN, Rabih AM, et al. Role of leptin in systemic lupus erythematosus: Is it still a mystery? Cureus. 2022;14(7):e26751. doi: 10.7759/cureus.26751

30. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9): 2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

31. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686. doi: 10.1002/art.34473

32. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: Insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia. 1985;28(7):412-419. doi: 10.1007/BF00280883

33. Quevedo-Abeledo JC, Sánchez-Pérez H, Tejera-Segura B, de Armas-Rillo L, Ojeda S, Erausquin C, et al. Higher prevalence and degree of insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis than in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2021;48(3):339-347. doi: 10.3899/jrheum.200435

34. Santos MJ, Vinagre F, Silva JJ, Gil V, Fonseca JE. Cardiovascular risk profile in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: A comparative study of female patients. Acta Reumatol Port. 2010;35(3):325-332.

35. Chung CP, Oeser A, Solus JF, Gebretsadik T, Shintani A, Avalos I, et al. Inflammation-associated insulin resistance: Differential effects in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus define potential mechanisms. Arthritis Rheum. 2008;58(7):2105-2112. doi: 10.1002/art.23600

36. Contreras-Haro B, Hernandez-Gonzalez SO, Gonzalez-Lopez L, Espinel-Bermudez MC, Garcia-Benavides L, Perez-Guerrero E, et al. Fasting triglycerides and glucose index: A useful screening test for assessing insulin resistance in patients diagnosed with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Diabetol Metab Syndr. 2019;11:95. doi: 10.1186/s13098-019-0495-x

37. Guimarães MFBR, de Andrade MVM, Machado CJ, Vieira ÉLM, Pinto MRDC, et al. Leptin as an obesity marker in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2018;38(9):1671-1677. doi: 10.1007/s00296-018-4082-5

38. La Cava A. Leptin in inflammation and autoimmunity. Cytokine. 2017;98:51-58. doi: 10.1016/j.cyto.2016.10.011

39. Federico LE, Johnson TM, England BR, Wysham KD, George MD, Sauer B, et al. Circulating adipokines and associations with incident cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2023;75(4):768-777. doi: 10.1002/acr.24885

40. Baker JF, England BR, George MD, Wysham K, Johnson T, Kunkel G, et al. Elevations in adipocytokines and mortality in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2022;61(12):4924-4934. doi: 10.1093/rheumatology/keac191

41. Marouen S, Barnetche T, Combe B, Morel J, Daïen CI. TNF inhibitors increase fat mass in inflammatory rheumatic disease: A systematic review with meta-analysis. Clin Exp Rheumatol. 2017;35(2):337-343.

42. Toussirot E. The Interrelations between biological and targeted synthetic agents used in inflammatory joint diseases, and obesity or body composition. Metabolites. 2020;10(3):107. doi: 10.3390/metabo10030107