Генно-инженерные биологические препараты в терапии серопозитивного ювенильного идиопатического артрита: результаты ретроспективного одноцентрового исследования

Серопозитивный ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) – один из наиболее редких и прогностически неблагоприятных субтипов ювенильного артрита, отличающийся повышенной частотой рефрактерности к терапии.
Цель исследования – охарактеризовать терапию с использованием генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) у пациентов с серопозитивным ювенильным идиопатическим артритом; выявить ф акторы, влияющие на выбор ГИБП и необходимость его замены; оценить значение индекса повреждения JADI (The Juvenile Arthritis Damage Index) для прогнозирования ответа на ГИБП.
Материал и методы. Проводилось ретроспективное открытое неконтролируемое нерандомизированное сплошное исследование. Диагноз серопозитивного ЮИА за период с 2010 по 2022 г. верифицирован у 92 пациентов, среди них было10,9% мальчиков. Медиана возраста дебюта ЮИА составила 12,0 [7,7; 14,0] лет. Терапия ГИБП использовалась в 89,1% случаев, в 31,7% из них – на сроке менее 1 года от дебюта. На момент назначения ГИБП медиана числа активных суставов (ЧАС) составила 15 [10; 22], скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 29 [18; 43 ] мм/ч, С-реактивного белка (СРБ) – 15,0 [5,3; 31,0] мг/л, внесуставные проявления выявлены у 29,0% больных. Проведен анализ факторов, которые могли бы влиять на необходимость переключения ГИБП, включая возраст дебюта, сроки верификации диагноза и начала терапии ГИБП, пол, ЧАС, позитивность по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), уровни ревматоидного фактора (РФ), АЦЦП, СРБ и СОЭ, наличие вторичного синдрома Шегрена (СШ) на момент назначения ГИБП. С 2021 г. да в комплекс обследований включался подсчет индекса повреждения JADI у всех пациентов из исследуемой группы, поступавших в стационар (n=28; 17,9% – мальчики). Медиана возраста дебюта ЮИА среди них составила 10,5 [6,31; 13,0] года, 81,2% получали ГИБП. Проведено сопоставление индекса JADI с АЦЦП, РФ, СРБ, СОЭ, потребностью в назначении и переключении ГИБП.
Результаты. В исследуемой группе пациентов 29% имели опыт применения более 1 ГИБП. В качестве первого ГИБП чаще всего использовался абатацепт (45,1%) и ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α; 40,3%), во 2–4-й линии терапии преимущественно применялись тоцилизумаб и ритуксимаб с тенденцией к их более частому назначению в последние годы. Основная причина переключения с одного ГИБП на другой – вторичная неэффективность терапии, у 4,9% пациентов – серьезные нежелательные реакции (НР). В целом НР, не требующие отмены терапии, зафиксированы у 24,6% пациентов. Пациенты, получавшие более 1 ГИБП, имели несколько более высокую концентрацию РФ и АЦЦП и статистически значимо более высокий уровень СРБ. JADI-A составлял в среднем 2,39; JADI-A>0 имели 50% пациентов, 92,8% из которых получали ГИБП с опытом назначения более 1 ГИБП у 28,6% из них. Выявлена прямая корреляция индекса JADI с АЦЦП, СОЭ и СРБ.
Выводы. Серопозитивный ЮИА характеризуется высокой потребностью в назначении ГИБП, которое ассоциируется с JADI-А>0. Выбор конкретного ГИБП определяется, в первую очередь, наличием системных проявлений или вторичного СШ. У пациентов с высоким уровнем суррогатных показателей активности (особенно СРБ) с учетом высокого риска вторичной неэффективности ингибиторов ФНО-α в качестве препарата выбора может рассматриваться тоцилизумаб. Мы не выявили влияния позитивности по АЦЦП на выбор или частоту замены ГИБП. Обращала на себя внимание тенденция к более высокой концентрации РФ и АЦЦП у пациентов, получавших более одного ГИБП. Установлена корреляция индекса JADI с уровнями АЦЦП, СРБ и СОЭ, что позволяет говорить о необходимости более раннего назначения ГИБП у данной категории пациентов с целью избежать необратимых изменений и повысить эффективность терапии. Применение ГИБП имело приемлемый профиль безопасности.

1. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet. 2007;369(9563):767-778. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60363-8

2. Saurenmann RK, Rose JB, Tyrrell P, Feldman BM, Laxer RM, Schneider R, et al. Epidemiology of juvenile idiopathic arthritis in a multiethnic cohort: Ethnicity as a risk factor. Arthritis Rheum. 2007;56(6):1974-1984. doi: 10.1002/art.22709

3. Demirkaya E, Ozen S, Bilginer Y, Ayaz NA, Makay BB, Unsal E, et al. The distribution of juvenile idiopathic arthritis in the eastern Mediterranean: Results from the registry of the Turkish Paediatric Rheumatology Association. Clin Exp Rheumatol. 2011;29(1):111-116.

4. Horneff G, Borchert J, Heinrich R, Kock S, Klaus P, Dally H, et al. Incidence, prevalence, and comorbidities of juvenile idiopathic arthritis in Germany: A retrospective observational cohort health claims database study. Pediatr Rheumatol Online J. 2022;20(1):100. doi: 10.1186/s12969-022-00755-x

5. Mahmud SA, Binstadt BA. Autoantibodies in the pathogenesis, diagnosis, and prognosis of juvenile idiopathic arthritis. Front Immunol. 2019;9:3168. doi: 10.3389/fimmu.2018.03168

6. Davies R, Gaynor D, Hyrich KL, Pain CE. Efficacy of biologic therapy across individual juvenile idiopathic arthritis subtypes: A systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(5):584-593. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.008

7. Lipinska J, Lipinska S, Kasielski M, Smolewska E. Anti-MCV and anti-CCP antibodies-diagnostic and prognostic value in children with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Clin Rheumatol. 2016;35(11):2699-2706. doi:10.1007/s10067-016-3355-1

8. Petty RE, Laxer RM, Lindsley CB, Wedderburn LR (eds). Textbook of pediatric rheumatology. Philadelphia, PA:Elsiever Saunders;2016.

9. Guzman J, Oen K, Tucker LB, Huber AM, Shiff N, Boire G, et al.; ReACCh-Out investigators. The outcomes of juvenile idiopathic arthritis in children managed with contemporary treatments: results from the ReACCh-Out cohort. Ann Rheum Dis. 2015;74(10):1854-1860. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205372

10. Otten MH, Anink J, Prince FH, Twilt M, Vastert SJ, ten Cate R, et al. Trends in prescription of biological agents and outcomes of juvenile idiopathic arthritis: results of the Dutch national Arthritis and Biologics in Children Register. Ann Rheum Dis. 2015;74(7):1379-1386. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204641

11. Shepherd J, Cooper K, Harris P, Picot J, Rose M. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of abatacept, adalimumab, etanercept and tocilizumab for treating juvenile idiopathic arthritis: A systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2016;20(34):1-222. doi: 10.3310/hta20340

12. Horneff G, Klein A, Klotsche J, Minden K, Huppertz HI, WellerHeinemann F, et al. Comparison of treatment response, remission rate and drug adherence in polyarticular juvenile idiopathic arthritis patients treated with etanercept, adalimumab or tocilizumab. Arthritis Res Ther. 2016;18(1):272. doi: 10.1186/s13075-016-1170-3

13. Martini A, Ravelli A, Avcin T, Beresford MW, Burgos-Vargas R, Cuttica R, et al.; Pediatric Rheumatology International Trials Organization (PRINTO). Toward new classification criteria for juvenile idiopathic arthritis: First steps, pediatric rheumatology international trials organization international consensus. J Rheumatol. 2019;46(2):190-197. doi: 10.3899/jrheum.180168

14. Viola S, Felici E, Magni-Manzoni S, Pistorio A, Buoncompagni A, Ruperto N, et al. Development and validation of a clinical index for assessment of long-term damage in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2005;52(7):2092-2102. doi: 10.1002/art.21119

15. Koopman-Keemink Y, van Rossum MA, Wulffraat NM, van Suijlekom-Smit LW. Trends in prescription of biological agents and outcomes of juvenile idiopathic arthritis: Results of the Dutch national Arthritis and Biologics in Children Register. Ann Rheum Dis. 2015;74(7):1379-1386. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204641

16. Wallace CA, Giannini EH, Spalding SJ, Hashkes PJ, O’Neil KM, Zeft AS, et al.; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance (CARRA). Clinically inactive disease in a cohort of children with new-onset polyarticular juvenile idiopathic arthritis treated with early aggressive therapy: Time to achievement, total duration, and predictors. J Rheumatol. 2014;41(6):1163-1170. doi: 10.3899/jrheum.131503

17. Yamasaki Y, Nakamura A, Kubota T, Mitsunobu T, Moriyama M, Takei S, et al. Rheumatoid factor value for determining the first biologic agent to use for non-systemic juvenile idiopathic arthritis. Mod Rheumatol. 2022 Oct 5:roac125. doi: 10.1093/mr/roac125

18. Ringold S, Angeles-Han ST, Beukelman T, Lovell D, Cuello CA, Becker ML, et al. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: Therapeutic approaches for non-systemic polyarthritis, sacroiliitis, and enthesitis. Arthritis Rheumatol. 2019;71(6):846-863. doi: 10.1002/art.40884

19. Oliveira-Ramos F, Eusébio M, Martins F, Mourão AF, Furtado C, Campanilho-Marques R, et al. Juvenile idiopathic arthritis in adulthood: Fulfilment of classification criteria for adult rheumatic diseases, long-term outcomes and predictors of inactive disease, functional status and damage. RMD Open. 2016;2(2):e000304. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000304

20. Oen K, Guzman J, Dufault B, Tucker LB, Shiff NJ, Duffy KW, et al.; the Research in Arthritis in Canadian Children emphasizing Outcomes (ReACCh-Out) investigators. Health-related quality of life in an inception cohort of children with juvenile idiopathic arthritis: A longitudinal analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018;70(1):134-144. doi: 10.1002/acr.23236

21. Guzman J, Henrey A, Loughin T, Berard RA, Shiff NJ, Jurencak R, et al.; ReACCh-Out Investigators. Predicting which children with juvenile idiopathic arthritis will not attain early remission with conventional treatment: Results from the ReACCh-Out cohort. J Rheumatol. 2019;46(6):628-635. doi: 10.3899/jrheum.180456

22. Montag LJ, Horneff G, Hoff P, Klein A, Kallinich T, Foeldvari I, et al. Medication burden in young adults with juvenile idiopathic arthritis: Data from a multicentre observational study. RMD Open. 2022;8(2):e002520. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002520

23. Berthold E, Månsson B, Kahn R. Outcome in juvenile idiopathic arthritis: A population-based study from Sweden. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):218. doi: 10.1186/s13075-019-1994-8

24. Юношеский артрит у детей URL: https://aspirre-russia.ru/upload/medialibrary/2d7/%D0%9C08.0%20%D0%AE%D0%BD%D0%BE%D1%88%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9%20%D0%B0%D1%80%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%82%20%D1%83%20%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9.pdf (Accessed: DD Month 2023).

25. Каледа МИ, Никишина ИП, Николаева ЕВ, Шаповаленко АН, Федоров ЕС, Пачкория ТН. Ритуксимаб при ревматических заболеваниях у детей: результаты ретроспективного исследования безопасности терапии. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):208-214. doi: 10.47360/1995-4484-2021-208-214

26. Kearsley-Fleet L, Sampath S, McCann LJ, Baildam E, Beresford MW, Davies R, et al. Use and effectiveness of rituximab in children and young people with juvenile idiopathic arthritis in a cohort study in the United Kingdom. Rheumatology (Oxford). 2019;58(2):331-335. doi: 10.1093/rheumatology/key306

27. Romano M, Pontikaki I, Gattinara M, Ardoino I, Donati C, Boracchi P, et al. Drug survival and reasons for discontinuation of the first course of biological therapy in 301 juvenile idiopathic arthritis patients. Reumatismo. 2014;65(6):278-285. doi: 10.4081/reumatismo.2013.682

28. Syed RH, Gilliam BE, Moore TL. Rheumatoid factors and anticyclic citrullinated peptide antibodies in pediatric rheumatology. Curr Rheumatol Rep. 2008;10(2):156-163. doi: 10.1007/s11926-008-0027-4

29. Adrovic A, Yildiz M, Köker O, Şahin S, Barut K, Kasapçopur Ö. Biologics in juvenile idiopathic arthritis-main advantages and major challenges: A narrative review. Arch Rheumatol. 2020; 36(1):146-157. doi: 10.46497/ArchRheumatol.2021.7953