Динамика клинических проявлений и концентрации цитокинов у больных ревматоидным артритом на фоне терапии олокизумабом

Цель исследования – изучить динамику клинико-лабораторных показателей воспалительной активности заболевания и цитокинов у больных ревматоидным артритом (РА) на фоне лечения олокизумабом (ОКЗ).
Материал и методы. Обследовано 10 больных с достоверным диагнозом РА: возраст пациентов составил 46,00 (30,00; 60,00) лет, длительность заболевания – 9,0 (3,0; 12,0) лет. Все пациенты были с умеренной и высокой активностью заболевания: DAS28-СОЭ (Disease Activity Score 28 с определением скорости оседания эритроцитов) – 5,13 (4,34; 5,80); CDAI (Clinical Disease Activity Index) – 30,00 (24,00; 35,00); SDAI (Simplified Disease Activity Index) – 31,86 (24,36; 38,59). Всем пациентам назначено лечение ОКЗ в дозе 64 мг подкожно каждые 4 недели на фоне терапии метотрексатом, лефлуномидом, нестероидными противовоспалительными препаратами и глюкокортикоидами. Наблюдение проводились до лечения и через 3 и 6 месяцев терапии. Сывороточный уровень 15 цитокинов: интерлейкина (ИЛ) 1β, ИЛ-4, ИЛ-6, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона (ИНФ) γ, ИЛ-10, ИЛ-17А, ИЛ-17F, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-25, ИЛ-31, ИЛ-33, sCD40L, – исследовали с помощью мультиплексной технологии хMАР.
Результаты. Через 3 и 6 месяцев терапии ОКЗ наблюдалось статистически значимое снижение DAS28- СОЭ: 3,53 (2,83; 4,26) и 3,48 (2,8; 4,10) соответственно; CDAI: 11,00 (6,0; 16,00) и 10,0 (5,0; 15,0) соответственно; SDAI: 10,0 (5,0; 15,0) и 10,17 (7,02; 15,02) соответственно; концентрации C-реактивного белка (СРБ): исходно – 14,30 (7,00; 24,70) мг/л, через 3 месяца – 0,70 (0,40; 0,90) мг/л, через 6 месяцев – 0,65 (0,20; 3,00) мг/л. На фоне терапии ОКЗ выявлено повышение концентрации ИЛ-6 (исходно – 1,89 (1,61; 2,33) пг/мл) через 3 месяца – до 89,98 (35,09; 165,84) пг/мл (p<0,01); через 6 месяцев его уровень снизился до 44,88 (5,25; 80,90) пг/мл (р<0,05). На фоне ОКЗ через 3 месяца лечения наблюдалось повышение концентрации ИЛ-25 (p<0,01), а через 6 месяцев терапии – ФНО-α (p<0,05).
Заключение. Применение ОКЗ приводит к увеличению концентрации общего ИЛ-6 в сыворотке крови у больных РА на фоне снижения показателей клинико-лабораторной активности заболевания.

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, Kavanaugh A, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1

2. Favalli EG. Understanding the role of interleukin-6 (IL-6) in the joint and beyond: A comprehensive review of IL-6 inhibition for the management of rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther. 2020; 7(3):473-516. doi: 10.1007/s40744-020-00219-2

3. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T, Hashizume M, John MR, Kishimoto T. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(6):335-345. doi: 10.1038/s41584-020-0419-z

4. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина-6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599. [Nasonov EL, Lila AM. Inhibition of interleukin 6 in immune inflammatory rheumatic diseases: Achievements, prospects, and hopes. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(6):590-599 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

5. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина-6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599. [Nasonov EL, Lila AM. Inhibition of interleukin 6 in immune inflammatory rheumatic diseases: Achievements, prospects, and hopes. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(6):590-599 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599ы

6. Scott LJ. Tocilizumab: A review in rheumatoid arthritis. Drugs. 2017;77(17):1865-1879. doi: 10.1007/s40265-017-0829-7

7. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Эффективность и безопасность сарилумаба (полностью человеческие моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6) при ревматоидном артрите: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(5):564-577. [Nasonov EL, Lila AM. The efficacy and safety of sarilumab, fully human monoclonal antibodies against interleukin 6 receptor, in rheumatoid arthritis: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(5):564-577 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2019-564-57

8. Serio I, Tovoli F. Rheumatoid arthritis: New monoclonal antibodies. Drugs Today (Barc). 2018;54(3):219-230. doi: 10.1358/dot.2018.54.3.2788019

9. Kang S, Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Targeting interleukin-6 signaling in clinic. Immunity. 2019;50(4):1007-1023. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.026

10. Tanaka Y, Martin Mola E. IL-6 targeting compared to TNF targeting in rheumatoid arthritis: Studies of olokizumab, sarilumab and sirukumab. Ann Rheum Dis. 2014;73(9):1595-1597. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-205002

11. Shaw S, Bourne T, Meier C, Carrington B, Gelinas R, Henry A, et al. Discovery and characterization of olokizumab: A humanized antibody targeting interleukin-6 and neutralizing gp130-signaling. MAbs. 2014;6(3):774-782. doi: 10.4161/mabs.28612

12. Насонов ЕЛ, Файст Е. Перспективы ингибиции интерлейки-на-6 при ревматоидном артрите: олокизумаб (новые моноклональные антитела к ИЛ-6). Научно-практическая ревматология. 2022;60(5):505-518. [Nasonov EL, Feist E. The prospects of interleukin-6 inhibition in rheumatoid arthritis: Olokizumab (novel monoclonal antibodies to IL-6). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2022;60(5):505-518 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2022-505-518

13. Моисеев СВ, Новиков ПИ, Чеботарева НВ, Гуляев СВ, Буланов НМ, Шевцова ТП, и др. Олокизумаб в лечении ревматоидного артрита. Клиническая фармакология и терапия. 2021;30(2): 67-74. [Moiseev SV, Novikov PI, Chebotareva NV, Gulyaev SV, Bulanov NM, Shevtsova TP, et al. Olokizumab for treatment of rheumatoid arthritis. Clinical Pharmacolology and Therapy. 2021; 30(2):67-74 (In Russ.)]. doi: 10.32756/0869-5490-2021-2-67-74

14. Акимова АА, Банщикова НЕ, Сизиков АЭ, Муллагалиев АА, Летягина ЕА, Ильина НА, и др. Результаты 12-недельного открытого неинтервенционного исследования эффективности и безопасности терапии препаратом олокизумаб у пациентов с ревматоидным артритом после переключения с анти-B-клеточной терапии в условиях пандемии SARS-CoV-2. Научно-практическая ревматология. 2023;61(1):25-33. [Akimova AA, Banshchikova NE, Sizikov AE, Mullagaliev AA, Letyagina EA, Ilina NA, et al. Results of a 12-week open-label, noninterventional study of the efficacy and safety of olokizumab therapy in patients with rheumatoid arthritis after switching from anti-B-cell therapy during the SARS-CoV-2 pandemic (review). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2023;61(1): 25-33 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2023-25-33

15. Лисицына ТА, Абрамкин АА, Вельтищев ДЮ, Серавина ОФ, Ковалевская ОБ, Борисова АБ, и др. Эффективность олокизу маба в отношении коморбидного депрессивного расстройства у больных ревматоидным артритом: предварительные результаты исследования. Научно-практическая ревматология. 2023;61(2):188-198. [Lisitsyna TA, Abramkin AA, Veltishchev DYu, Seravina OF, Kovalevskaya OB, Borisova AB, et al. Efficacy of olokizumab against comorbid depressive disorder in patients with rheumatoid arthritis: Preliminary results of the study. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2023;61(2):188-198 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2023-188-198

16. Баранов АА, Виноградова ИБ, Аношенкова ОН, Антипова ОВ, Богданова ЕА, Грабовецкая ЮЮ, и др. Ведение больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике: опыт переключения с терапии ингибитором рецепторов интерлейкина-6 на ингибитор интерлейкина-6 (олокизумаб). Научно-практическая ревматология. 2023;61(3):307-319. [Baranov AA, Vinogradova IB, Anoshenkova ON, Antipova OV, Bogdanova EA, Grabovetskaya YY, et al. Management of patients with rheumatoid arthritis in real clinical practice: Switching from interleukin 6 receptor inhibitors to interleukin 6 inhibitor (olokizumab). Nauchno-Prakticheskaya Revmato logia = Rheumatology Science and Practice. 2023;61(3):307-319 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2023-307-319

17. Kretsos K, Jullion A, Zamacona M, Harari O, Shaw S, Boulanger B, et al. Model-based optimal design and execution of the first-inpatient trial of the anti-IL-6, olokizumab. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2014;3(6):e119. doi: 10.1038/psp.2014.17

18. Fleischmann R, Kivitz AJ, Wagner F, Feinstein JA, Fuhr U, Rech J, et al. A pilot study investigating the tolerability and pharmacodynamic effect of single intravenous/subcutaneous doses of olokizumab, an anti-interleukin-6 monoclonal antibody, in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheumat. 2012;64(10 Suppl):576-577.

19. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

20. Насонов ЕЛ (ред.). Ревматоидный артрит. Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2020. [Nasonov EL (ed). Rheumatoid arthritis. Rheumatology. Russian clinical guidelines. Moscow:GEOTAR-Media;2020 (In Russ.)].

21. Aletaha D, Kerschbaumer A, Kastrati K, Dejaco C, Dougados M, McInnes IB, et al. Consensus statement on blocking interleukin-6 receptor and interleukin-6 in inflammatory conditions: An update. Ann Rheum Dis. 2023;82(6):773-787. doi: 10.1136/ard-2022-222784

22. Nasonov E, Fatenejad S, Feist E, Ivanova M, Korneva E, Krechikova DG, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(4):469-479. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-219876

23. Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, Grishin SA, Korneva EV, Nasonov EL, et al.; CREDO2 Group. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;387(8):715-726. doi: 10.1056/NEJMoa2201302

24. Feist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, Luggen ME, Nasonov E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(12):1661-1668. doi: 10.1136/ard-2022-222630

25. Kretsos K, Golor G, Jullion A, Hickling M, McCabe S, Shaw S, et al. Safety and pharmacokinetics of olokizumab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, administered to healthy male volunteers:A randomized phase I study. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014;3(5):388-395. doi: 10.1002/cpdd.121

26. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, single dose study to evaluate the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of intravenous and subcutaneous CDP6038 in male and female subjects with rheumatoid arthritis on a stable dose of methotrexate: Clinical Study Report RA0010 (final). UCB Celltech;2011.

27. Robak T, Gladalska A, Stepień H, Robak E. Serum levels of interleukin-6 type cytokines and soluble interleukin-6 receptor in patients with rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 1998;7(5):347-353. doi: 10.1080/09629359890875

28. Nishimoto N, Terao K, Mima T, Nakahara H, Takagi N, Kakehi T. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood. 2008;112(10):3959-3964. doi: 10.1182/blood-2008-05-155846

29. Мазуров ВИ, Зоткин ЕГ, Гайдукова ИЗ, Иливанова ЕП, Кропотина ТВ, Плаксина ТВ, и др. Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):141-151. [Mazurov VI, Zotkin EG, Gaydukova IZ, Ilivanova EP, Kropotina TV, Plaksina TV, et al. Efficacy and safety of levilimab in combination with methotrexate in subjects with rheumatoid arthritis: Results of phase II AURORA study. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(2):141-151 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2021-141-151

30. Hayakawa M, Izumi K, Higashida-Konishi M, Ushikubo M, Tsukamoto M, Akiya K, et al. Tocilizumab-induced psoriasis-like eruption resolved by shortening the dose interval in a patient with rheumatoid arthritis: A case-based review. Rheumatol Int. 2019;9(1):161-166. doi: 10.1007/s00296-018-4175-1

31. Chen YT, Chang CH. Tocilizumab-induced psoriasis in a patient with rheumatoid arthritis: A case report and literature review. Dermatol Sin. 2021;39:89-90. doi: 10.4103/ds.ds_57_20

32. Лапкина НА, Баранов АА, Абайтова НЕ, Левшин НЮ, Авдеева АС, Леонтьева ЕА, и др. Динамика клинических проявлений и концентрации цитокинов у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тофацитинибом. Научно-практическая ревматология. 2021;59(6):693-699. [Lapkina NA, Baranov AA, Abaytova NE, Levshin NYu, Avdeyeva AS, Leontyeva EA, et al. Dynamics of clinical manifestations and cytokine concentrations in rheumatoid arthritis patients on tofacitinib therapy. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(6):693-699 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2021-693-699

33. Насонов ЕЛ. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: тофацитиниб. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):209-221. [Nasonov EL. New approaches to pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: Tofacitinib. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):209-221 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-209-221