Применение при системной склеродермии отечественного препарата «Ацеллбия» – биоаналога ритуксимаба

Введение. Возможности современной терапии системной склеродермии (прогрессирующего системного склероза) остаются ограниченными, так как большинство применяемых при этом заболевании лекарственных препаратов не обладают болезнь-модифицирующим действием. Это побуждает к изучению новых подходов, потенциально влияющих на лежащие в основе болезни фундаментальные патологические процессы. Одним из примеров является анти-В-клеточная терапия, в частности, ритуксимабом (РТМ). Несмотря на отсутствие регистрации РТМ для лечения системной склеродермии, накоплен большой положительный опыт его применения, что нашло отражение в недавних метаанализах и ряде клинических рекомендаций. Сложные и дорогостоящие методы получения генно-инженерных биологических препаратов способствовали появлению более доступных биоаналогов, одним из которых является биоаналог РТМ – препарат Ацеллбия (ЗАО «Биокад», Россия). Биоэквивалентность Ацеллбии (АЦБ) оригинальному препарату ранее была доказана на примере ревматоидного артрита и продемонстрирована при АНЦА-ассоциированных васкулитах.
Целью настоящего исследования было изучение эффективности и переносимости Ацеллбии у пациентов с системной склеродермией.
Материал и методы. В проспективное неконтролируемое исследование были включены 20 пациентов (в т. ч. 14 женщин) в возрасте 50±14 лет, с длительность болезни 3,5±2,7 года. Показаниями для назначения АЦБ были высокая активность заболевания и наличие факторов риска прогрессирования. У всех пациентов имелись признаки интерстициального поражения легких, 13 (65%) были позитивны по антителам к топоизомеразе-1. Ни один пациент ранее не лечился генно-инженерными биологическими препаратами. Все пациенты принимали глюкокортикоиды в низких дозах, во время исследования 15 (75%) пациентов не принимали иммуносупрессанты. Препарат АЦБ назначался по 2 г (2 приема по 1 г с интервалом в неделю) при включении в исследование и повторно по такой же схеме через 6–8 мес. – всего 4 г. Оценка основных параметров заболевания проведена до начала терапии (точка 0), перед вторым курсом АЦБ – в среднем через 7,2±1,7 мес. (точка 1) и в конце наблюдения – через 13,4±1,6 мес. (точка 2).
Результаты. На фоне устойчивой деплеции В-клеток в периферической крови отмечалась положительная динамика основных проявлений заболевания. При промежуточной оценке (между точками 0–1) статистически значимых различий по основным параметрам не было достигнуто, за исключением кожного счета. В конце исследования по большинству показателей также отмечено статистически значимое улучшение между точками 0–2. Статистически значимо уменьшилась активность заболевания, а кожный счет к концу наблюдения снизился вдвое (с 12,8±11 до 6,2±5,6 балла; р=0,002). Форсированная жизненная емкость легких (в % от должного) увеличилась с 89±18,2 до 98,26±16,13% (р=0,0002), а диффузионная способность легких (в % от должного) – с 56,8±15,7 до 61,9±17,2% (р<0,019). Отмечено статистически значимое снижение C-реактивного белка, антител к топоизомеразе-1, а также IgG (c 12,6±2,6 до 10,2±2,2 г/л). Восстановления нормального уровня В-лимфоцитов не произошло ни в одном случае, а полная деплеция В-лимфоцитов в конце исследования сохранялась у 83% пациентов (у 15 из 18). Статистически значимо улучшился показатель качества жизни SHAQ (Scleroderma Health Assessment Questionnaire) (р=0,0001), а также была снижена средняя доза преднизолона с 11,0±2,7 до 9,4±2,3 мг/сут. (р=0,03). Положительная динамика по данным компьютерной томографии легких была очевидной у 9 (45%) человек за счет уменьшения признака «матового стекла». Частота и спектр нежелательных явлений соответствовали уже известным для РТМ. Из 20 пациентов, получивших два курса АЦБ, 2 выбыли из оценки в точке 2 по причине наступления беременности (1) и развития рака легкого (1). Всего было зарегистрировано 11 (55%) нежелательных событий у 9 (45%) пациентов, большинство были отнесены к мягким. Инфекционные осложнения развились у 7 (35%) человек, в том числе респираторные инфекции верхних дыхательных путей (4), позитивность в диаскин-тесте (2), отит (1), цистит (1) и холецистит (1). У одного пациента развился тромбоз вен голени и в одном случае был выявлен рак легких.
Заключение. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что биоаналог ритуксимаба АЦБ может применяться для лечения системной склеродермии. В краткосрочном проспективном неконтролируемом исследовании показаны хорошая эффективность и приемлемая безопасность биоаналога АЦБ при системной склеродермии. Доказаны статистически значимое уменьшение кожного фиброза и улучшение легочных функций, отражающих подавляющее действие на системный склеродермический процесс. Клинический эффект АЦБ проявлялся к 6-му месяцу от начала терапии и достигал максимума через год после ее инициации. Профиль переносимости был удовлетворительным. В связи с хорошей эффективностью АЦБ может назначать ся пациентам с системной склеродермией при неэффективности и/или непереносимости иммуносупрессантов, а также рассматриваться как препарат первого ряда. Полученные нами данные должны быть подтверждены результатами контролируемых клинических исследований.

1. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Усачева ЮВ, Черняева ЕВ, Устюгов ЯЮ, Улитин А.Б., и др. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):201-210. [Nasonov EV, Mazurov VI, Usacheva YuV, Chernyaeva EV, Ustyugov YYu, Ulitin AB, et al. Developments of Russian original biological agents for the treatment of immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(2):201-210 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-201-210

2. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Ананьева ЛП, Васильев ВИ, Соловьев СК, Авдеева АС. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2019;57:1-40. [Nasonov EL, Beketova TV, Ananyeva LP, Vasilyev VI, Solovyev SK, Avdeeva AS. Prospects for anti-B-cell therapy in immuno-inflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Sc ience and Practice. 2019;57:1-40 (In Russ.)] doi: 10.14412/1995-4484-2019-3-40

3. Barnas J, Looney R, Anolik J. B cell targeted therapies in autoimmune disease. Curr Opin Immunol. 2019;61:92-99. doi: 10.1016/j.coi.2019.09.004

4. Насонов ЕЛ (ред.). Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. М.:ИМА-ПРЕСС;2012. [Nasonov EL (ed.). Anti-B cell therapy in rheumatology: Focus on rituximab. Moscow:IMA-PRESS;2012 (In Russ.)].

5. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lance t. 2017; 390(10103):1685-1699. doi: 10.1016/s0140-6736(17)30933-9

6. Melissaropoulos K, Daoussis D. B cells in systemic sclerosis: From pathophysiology to treatment. Clin Rheumatol. 2021;40(7):2621-2631. doi: 10.1007/s10067-021-05665-z

7. Daoussis D, Melissaropoulos K, Sakellaropoulos G, Antonopoulos I, Markatseli TE, Simopoulou T, et al. A multicenter, open-label, comparative study of B-cell depletion therapy with Rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(5):625-631. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.003

8. Bosello SL, De Luca G, Rucco M, Berardi G, Falcione M, Danza FM, et al. Long-term efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2015;44(4):428-436. doi: 10.1016/j.semarthrit. 2014.09.002

9. Elhai M, Boubaya M, Distler O, Smith V, Matucci-Cerinic M, Alegre Sancho JJ, et al.; for EUSTAR network. Outcomes of patients with systemic sclerosis treated with rituximab in contemporary practice: A prospective cohort study. Ann Rheum Dis. 2019;78(7):979-987. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214816

10. Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2017;54(6):628-640. [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2017;54(6):628-640 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640

11. Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН, Князева ЛА, Мазуров ВИ, Самигуллина РР, и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-519. [Nasonov EL, Zonova EV, Ivanova ON, Knyazeva LA, Mazurov VI, Samigullina RR, et al. The results of a phase III comparative clinical trial of rituximab (Acellbia® and Mabthera®) in rheumatoid arthritis (The BIORA study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(5):510-519 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-510-519

12. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Зонова ЕВ, Князева ЛА, Марусенко ИМ, Несмеянова ОБ, и др. Эффективность и безопасность биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия®) при ревматоидном артрите в качестве «первого» генно-инженерного биологического препарата: результаты клинического исследования III фазы (ALTERRA). Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):351-359. [Nasonov EL, Mazurov VI, Zonova EV, Knyazeva LA, Marusenko IM, Nesmeyanova OB, et al. The efficacy and safety of Rituximab Biosimilar (ACELLBIA®) in rheumatoid arthritis as the first biological agent: Results of phase III (alterra) clinical trial. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):351-359 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-351-359

13. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: An American College of Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2013;65(11):2737-2747. doi: 10.1002/art.38098

14. Valentini G. European multicentre study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis. 2001;60(6):592-598. doi: 10.1136/ard.60.6.592

15. Khanna D, Furst DE, Clements PJ, Allanore Y, Baron M, Czirjak L, et al. Standardization of the modified Rodnan skin score for use in clinical trials of systemic sclerosis. J Scleroderma Relat Disord. 2017;2(1):11-18. doi: 10.5301/jsrd.5000231

16. Pope J. Measures of systemic sclerosis (scleroderma): Health assessment questionnaire (HAQ) and Scleroderma HAQ (SHAQ), physician-and patient-rated Global Assessments, symptom burden index (SBI), University of California, Los Angeles, scleroderma clinical trials. Arthritis Care Res. 2011;63(S11). doi: 10.1002/acr.20598

17. Moradzadeh M, Aghaei M, Mehrbakhsh Z, Arab-Bafrani Z, Abdollahi N. Efficacy and safety of rituximab therapy in patients with systemic sclerosis disease (SSC): Systematic review and metaanalysis. Clin Rheumatol. 2021;40(10):3897-3918. doi: 10.1007/s10067-021-05698-4

18. Tang R, Yu J, Shi Y, Zou P, Zeng Z, Tang B, et al. Safety and efficacy of Rituximab in systemic sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2020;83:106389. doi: 10.1016/j.intimp.2020.106389

19. De Figueiredo Caldas MMV, de Azevedo KPM, de França Nunes AC, de Oliveira VH, Pimenta IDSF, de Araújo IDT, et al. Is rituximab effective for systemic sclerosis? A systematic review and meta-analysis. Adv Rheumatol. 2021;61(1):15. doi: 10.1186/s42358-021-00170-y

20. Ebata S, Yoshizaki-Ogawa A, Sato S, Yoshizaki A. New era in systemic sclerosis treatment: Recently approved therapeutics. J Clin Med. 2022;11(15):4631. doi: 10.3390/jcm11154631

21. Jordan S, Distler JH, Maurer B, Huscher D, van Laar JM, Allanore Y, et al.; EUSTAR Rituximab study group. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: An analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1188-1194. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204522

22. Garzanova L, Ananyeva LP, Koneva O, Desinova O, Ovsyannikova O, Starovoytova M, et al. Changes of lung function and skin fibrosis in patients with interstitial lung disease associated with systemic sclerosis on Rituximab therapy – comparison of the efficacy of biosimilar Acellbia and Mabthera. Ann Rheum Dis. 2022;81(Suppl 1). doi: 10.1136/annrheumdis-2022-eular.3640

23. Новиков ПИ, Зыкова АС, Щеголева ЕМ, Буланов НМ, Смитиенко ИО, Моисеев СВ. Оценка краткосрочной эффективности и безопасности биоаналога ритуксимаба при АНЦА-ассоциированных васкулитах. Клиническая фармакология и терапия. 2018;27(2):38-42. [Novikov PI, Zykova AS, Shchegoleva EM, Bulanov NM, Smitienko IO, Moiseev SV. Short-term efficacy and safety of biosimilar rituximab in patients with ANCA-associated vasculitis. Clinical Pharmacology and Therapy. 2018;27(2):38-42 (In Russ.)].

24. Campochiaro C, De Luca G, Lazzaroni MG, Zanatta E, Bosello SL, De Santis M, et al. Safety and efficacy of rituximab biosimilar (CT-P10) in systemic sclerosis: an Italian multicentre study. Rheumatology (Oxford). 2020;59(12):3731-3736. doi: 10.1093/rheumatology/keaa136

25. Xing NS, Fan GZ, Yan F, Liu YP, Zhang R. Safety and efficacy of rituximab in connective tissue disease-associated interstitial lung disease: A systematic review and meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2021;95:107524. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107524

26. Goswami RP, Ray A, Chatterjee M, Mukherjee A, Sircar G, Ghosh P. Rituximab in the treatment of systemic sclerosis-related interstitial lung disease: A systematic review and meta-analysis. Rheumatology. 2020;60(2):557-567. doi: 10.1093/rheumatology/keaa550

27. Fernández-Codina A, Walker KM, Pope JE. Treatment algorithms for systemic sclerosis according to experts. Arthritis Rheum. 2018;70(11):1820-1828. doi: 10.1002/art.40560

28. Ebata S, Yoshizaki A, Fukasawa T, Miura S, Takahashi T, Sumida H, et al. Rituximab therapy is more effective than cyclophosphamide therapy for Japanese patients with anti-topoisomerase I-positive systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. J Dermatol. 2019;46(11):1006-1013. doi: 10.1111/1346-8138.15079

29. Ананьева ЛП, Гарзанова ЛА, Конева ОА, Старовойтова МН, Десинова ОВ, Овсянникова ОБ, и др. Динамика аутоантител к топоизомеразе I на фоне лечения ритуксимабом у больных системной склеродермией. Научно-практическая ревматология. 2022;60(1):57-63. [Ananyeva LP, Garzanova LA, Koneva OA, Starovoytova MN, Desinova OV, Ovsyannikova OB, et al. Antitopoisomerase 1 antibody level changes after B сell depletion therapy in systemic sclerosis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2022;60(1):57-63 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2022-57-63

30. Makatsori M, Kiani-Alikhan S, Manson AL, Verma N, Leandro M, Gurugama NP, et al. Hypogammaglobulinaemia after rituximab treatment-incidence and outcomes. QJM. 2014;107(10):821-828. doi: 10.1093/qjmed/hcu094

31. Thiebaut M, Launay D, Rivière S, Mahévas T, Bellakhal S, Hachulla E, et al. Efficacy and safety of rituximab in systemic sclerosis: French retrospective study and literature review. Autoimmun Rev. 2018;17(6):582-587. doi: 10.1016/j.autrev.2017.12.010

32. Roberts DM, Jones RB, Smith RM, Alberici F, Kumaratne DS, Burns S, et al. Rituximab-associated hypogammaglobulinemia: Incidence, predictors and outcomes in patients with multi-system autoimmune disease. J Autoimmun. 2015;57:60-65. doi: 10.1016/j.jaut.2014.11.009

33. Древаль РО. Оценка влияния на бюджеты системы здравоохранения применения отечественного биоаналога ритуксимаба при лечении пациентов с ревматоидным артритом. Современная ревматология. 2018;12(2):58-63. [Dreval RO. Evaluating the effect of a Russian rituximab biosimilar used to treat patients with rheumatoid arthritis on healthcare budgets. Modern Rheumatology Journal. 2018;12(2):58-63 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2018-2-58-63