Ритуксимаб в лечении болезни Грейвса и эндокринной офтальмопатии. Возможности и ограничения

Ритуксимаб (РТМ) представляет собой химерное (мышиное и человеческое) моноклональное антитело к B-лимфоцитами (CD20). Данный препарат широко применяется в ревматологии при лечении ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, некоторых системных заболеваний соединительной ткани и васкулитов, а также в гематологии при лимфопролиферативных заболеваниях. Введение РТМ приводит к деплеции B-лимфоцитов через различные механизмы, включая антителозависимый и комплемент-зависимый цитотоксический эффекты, а также регуляцию апоптоза. Учитывая механизм аутоиммунного повреждения при болезни Грейвса – аутоимммунном заболевании щитовидной железы, сопровождающимся тиреотоксикозом и эндокринной офтальмопатией (аутоиммунным поражением вспомогательного аппарата глаза), – применение РТМ может быть эффективным при данных заболеваниях. В обзоре рассмотрены имеющиеся на сегодняшний день результаты исследований применения различных доз РТМ при данных заболеваниях.

1. Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8): 726-738. doi: 10.1056/NEJMra0905750

2. Hiromatsu Y, Eguchi H, Tani J, Kasaoka M, Teshima Y. Graves’ ophthalmopathy: Epidemiology and natural history. Intern Med. 2014;53(5):353-360. doi: 10.2169/internalmedicine.53.1518

3. Tanda ML, Piantanida E, Liparulo L, Veronesi G, Lai A, Sassi L, et al. Prevalence and natural history of Graves’ orbitopathy in a large series of patients with newly diagnosed Graves’ hyperthyroidism seen at a single center. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):1443-1449. doi: 10.1210/jc.2012-3873

4. Soroudi AE, Goldberg RA, McCann JD. Prevalence of asymmetric exophthalmos in Graves orbitopathy. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2004;20(3):224-225. doi: 10.1097/01.iop.0000124675.80763.5a

5. Bartalena L, Piantanida E, Gallo D, Lai A, Tanda ML. Epidemiology, natural history, risk factors, and prevention of Graves’ orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:615993. doi: 10.3389/fendo.2020.615993

6. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, et al.; EUGOGO. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67. doi: 10.1530/EJE-21-0479

7. Shan SJ, Douglas RS. The pathophysiology of thyroid eye disease. J Neuroophthalmol. 2014;34(2):177-185. doi: 10.1097/WNO.0000000000000132

8. Mysliwiec J, Palyga I, Kosciuszko M, Kowalska A, Gorska M. Circulating CXCL9 and CXCL10 as markers of activity of Graves’ orbitopathy during treatment with corticosteroids and teleradiotherapy. Horm Metab Res. 2012;44(13):957-961. doi: 10.1055/s-0032-1316352

9. Antonelli A, Fallahi P, Elia G, Ragusa F, Paparo SR, Ruffilli I, et al. Graves’ disease: Clinical manifestations, immune pathogenesis (cytokines and chemokines) and therapy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(1):101388. doi: 10.1016/j.beem.2020.101388

10. Pescovitz MD. Rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody: History and mechanism of action. Am J Transplant. 2006;6(5 Pt 1):859-866. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01288.x

11. Ананьева ЛП, Соловьев СК, Бекетова ТВ, Васильев ВИ, Антелава ОА, Александрова ЕН, и др. Анти-В-клеточная терапия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных. Научно-практическая ревматология. 2014;52(5):495-506. doi: 10.14412/1995-4484-2014-495-506

12. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Ананьева ЛП, Васильев ВИ, Соловьев СК, Авдеева АС. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2019;57(Прил 1):3-40 doi: 10.14412/1995-4484-2019-3-40

13. Насонов ЕЛ. Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2018;56(5): 539-548. doi: 10.14412/1995-4484-2018-539-548

14. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Усачева ЮВ, Черняева ЕВ, Устюгов ЯЮ, Улитин АБ, и др. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):201-210. doi: 10.14412/1995-4484-2017-201-210

15. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Зонова ЕВ, Князева ЛА, Марусенко ИМ, Несмеянова ОБ, и др. Эффективность и безопасность биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия) при ревматоидном артрите в качестве «первого» генно-инженерного биологического препарата: результаты клинического исследования III фазы (ALTERRA). Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):351-359. doi: 10.14412/1995-4484-2017-351-359

16. Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН, Князева ЛА, Мазуров ВИ, Самигуллина РР, и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия и Мабтера) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5): 510-519. doi: 10.14412/1995-4484-2016-510-519

17. Eisenberg R, Looney RJ. The therapeutic potential of anti-CD20 “what do B-cells do?”. Clin Immunol. 2005;117(3):207-213. doi: 10.1016/j.clim.2005.08.006

18. Hasselbalch HC. B-cell depletion with rituximab-a targeted therapy for Graves’ disease and autoimmune thyroiditis. Immunol Lett. 2003;88(1):85-86. doi: 10.1016/s0165-2478(03)00032-4

19. Паневин ТС, Молашенко НВ, Трошина ЕА, Головенко ЕН. Аутоиммунный полигландулярный синдром взрослых: современные представления о предикторах развития поражения миокарда и диагностике компонентов заболевания. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2018;14(2):92-99. doi: 10.14341/ket9641

20. Ferrari SM, Fallahi P, Ruffilli I, Elia G, Ragusa F, Benvenga S, et al. The association of other autoimmune diseases in patients with Graves’ disease (with or without ophthalmopathy): Review of the literature and report of a large series. Autoimmun Rev. 2019;18(3):287-292. doi: 10.1016/j.autrev.2018.10.001

21. El Fassi D, Nielsen CH, Hasselbalch HC, Hegedüs L. The rationale for B lymphocyte depletion in Graves’ disease. Monoclonal anti-CD20 antibody therapy as a novel treatment option. Eur J Endocrinol. 2006;154(5):623-632. doi: 10.1530/eje.1.02140

22. El Fassi D, Nielsen CH, Bonnema SJ, Hasselbalch HC, Hegedüs L. B lymphocyte depletion with the monoclonal antibody rituximab in Graves’ disease: A controlled pilot study. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1769-1772. doi: 10.1210/jc.2006-2388

23. Heemstra KA, Toes RE, Sepers J, Pereira AM, Corssmit EP, Huizinga TW, et al. Rituximab in relapsing Graves’ disease, a phase II study. Eur J Endocrinol. 2008;159(5):609-615. doi: 10.1530/EJE-08-0084.

24. Cheetham TD, Cole M, Abinun M, Allahabadia A, Barratt T, Davies JH, et al. Adjuvant rituximab-exploratory trial in young people with Graves disease. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(3):743-754. doi: 10.1210/clinem/dgab763

25. Jang SY, Shin DY, Lee EJ, Choi YJ, Lee SY, Yoon JS. Correlation between TSH receptor antibody assays and clinical manifestations of Graves’ orbitopathy. Yonsei Med J. 2013;54(4):1033-1039. doi: 10.3349/ymj.2013.54.4.1033

26. Mishra S, Maurya VK, Kumar S, Ankita, Kaur A, Saxena SK. Clinical management and therapeutic strategies for the thyroid-associated ophthalmopathy: Current and future perspectives. Curr Eye Res. 2020;45(11):1325-1341. doi: 10.1080/02713683.2020.1776331

27. Karasek D, Cibickova L, Karhanova M, Kalitova J, Schovanek J, Frysak Z. Clinical and immunological changes in patients with active moderate-to-severe Graves’ orbitopathy treated with very low-dose rituximab. Endokrynol Pol. 2017;68(5):498-504. doi: 10.5603/EP.a2017.0040

28. El Fassi D, Banga JP, Gilbert JA, Padoa C, Hegedüs L, Nielsen CH. Treatment of Graves’ disease with rituximab specifically reduces the production of thyroid stimulating autoantibodies. Clin Immunol. 2009;130(3):252-258. doi: 10.1016/j.clim.2008.09.007

29. Supronik J, Szelachowska M, Kretowski A, Siewko K. Rituximab in the treatment of Graves’ orbitopathy: Latest updates and perspectives. Endocr Connect. 2022;11(12):e220303. doi: 10.1530/EC-22-0303

30. Vannucchi G, Campi I, Bonomi M, Covelli D, Dazzi D, Currò N, et al. Rituximab treatment in patients with active Graves’ orbitopathy: Effects on proinflammatory and humoral immune reactions. Clin Exp Immunol. 2010;161(3):436-443. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04191.x

31. Chen J, Chen G, Sun H. Intravenous rituximab therapy for active Graves’ ophthalmopathy: A meta-analysis. Hormones (Athens). 2021;20(2):279-286. doi: 10.1007/s42000-021-00282-6

32. Salvi M, Vannucchi G, Currò N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: A randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. doi: 10.1210/jc.2014-3014

33. Stan MN, Garrity JA, Carranza Leon BG, Prabin T, Bradley EA, Bahn RS. Randomized controlled trial of rituximab in patients with Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):432-441. doi: 10.1210/jc.2014-2572

34. Stan MN, Salvi M. Management of endocrine disease: Rituximab therapy for Graves’ orbitopathy – Lessons from randomized control trials. Eur J Endocrinol. 2017;176(2):101-109. doi: 10.1530/EJE-16-0552

35. Wiersinga WM. Smoking and thyroid. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79(2):145-151. doi: 10.1111/cen.12222

36. Eid L, Coste-Verdier V, Longueville E, Ribeiro E, NicolescuCatargi B, Korobelnik JF. The effects of rituximab on Graves’ orbitopathy: A retrospective study of 14 patients. Eur J Ophthalmol. 2020;30(5):1008-1013. doi: 10.1177/1120672119845224

37. Deltour JB, d’Assigny Flamen M, Ladsous M, Giovansili L, Cariou B, Caron P, et al. Efficacy of rituximab in patients with Graves’ orbitopathy: A retrospective multicenter nationwide study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020;258(9):2013-2021. doi: 10.1007/s00417-020-04651-6

38. Bennedjaï A, Bouheraoua N, Gatfossé M, Dupasquier-Fediaevsky L, Errera MH, Tazartes M, et al. Tocilizumab versus rituximab in patients with moderate to severe steroid-resistant Graves’ orbitopathy. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(2):500-505. doi: 10.1080/09273948.2020.1808688

39. Vannucchi G, Campi I, Covelli D, Currò N, Lazzaroni E, Palomba A, et al. Efficacy profile and safety of very low-dose rituximab in patients with Graves’ orbitopathy. Thyroid. 2021;31(5):821-828. doi: 10.1089/thy.2020.0269

40. Wang Y, Hu H, Chen L, Zhang H, Yang T, Xu X, et al. Observation study of using a small dose of rituximab treatment for thyroidassociated ophthalmopathy in seven Chinese patients: One pilot study. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;13:1079852. doi: 10.3389/fendo.2022.1079852

41. Salvi M, Girasole G, Pedrazzoni M, Passeri M, Giuliani N, Minelli R, et al. Increased serum concentrations of interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor in patients with Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(8):2976-2979. doi: 10.1210/jcem.81.8.8768861

42. Salvi M, Vannucchi G, Beck-Peccoz P. Potential utility of rituximab for Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4291-4299. doi: 10.1210/jc.2013-1804

43. van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann RM, Furst DE, et al. Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: 9.5-year follow-up of the global clinical trial programme with a focus on adverse events of interest in RA patients. Ann Rheum Dis. 2013;72(9):1496-1502. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201956

44. Varley CD, Winthrop KL. Long-term safety of rituximab (risks of viral and opportunistic infections). Curr Rheumatol Rep. 2021;23(9):74. doi: 10.1007/s11926-021-01037-3

45. van Vollenhoven RF, Emery P, Bingham CO 3rd, Keystone EC, Fleischmann R, Furst DE, et al. Longterm safety of patients receiving rituximab in rheumatoid arthritis clinical trials. J Rheumatol. 2010;37(3):558-567. doi: 10.3899/jrheum.090856

46. Salvi M, Vannucchi G, Currò N, Introna M, Rossi S, Bonara P, et al. Small dose of rituximab for graves orbitopathy: New insights into the mechanism of action. Arch Ophthalmol. 2012;130(1):122-124. doi: 10.1001/archopthalmol.2011.1215

47. Campi I, Vannucchi G, Muller I, Lazzaroni E, Currò N, Dainese M, et al. Therapy with different dose regimens of rituximab in patients with active moderate-to-severe Graves’ orbitopathy. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;12:790246. doi: 10.3389/fendo.2021.790246

48. Bartalena L, Wiersinga WM. Proposal for standardization of primary and secondary outcomes in patients with active, moderateto-severe Graves’ orbitopathy. Eur Thyroid J. 2020;9(Suppl 1):3-16. doi: 10.1159/000510700

49. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Деплеция В-клеток при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях и коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19). Научно-практическая ревматология. 2021;59(4):384-393. doi: 10.47360/1995-4484-2021-384-393

50. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, et al.; DANCER Study Group. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis Rheum. 2006;54(5):1390-1400. doi: 10.1002/art.21778

51. Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2004;350(25):2572-2581. doi: 10.1056/NEJMoa032534

52. Higashida J, Wun T, Schmidt S. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor – A treatment. Rheumatology. 2005;32:2109-2115.

53. Авдеева АС, Кусевич ДА. Роль лабораторных биомаркеров в прогнозировании эффективности терапии ритуксимабом при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):295-303. doi: 10.14412/1995-4484-2017-295-303

54. Авдеева АС, Черкасова МВ, Кусевич ДА, Рыбакова ВВ, Насонов ЕЛ. Сравнение клинико-иммунологических эффектов оригинального ритуксимаба (Мабтера) и его биоаналога (Ацеллбия) у больных ревматоидным артритом. Клиническая фармакология и терапия. 2019;28(4):30-36. doi: 10.32756/0869-5490-2019-4-30-36

55. Hu Y, Chen J, Lin K, Yu X. Efficacy and safety of intravenous monoclonal antibodies in patients with moderate-to-severe active Graves’ ophthalmopathy: A systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1160936. doi: 10.3389/fendo.2023.1160936

56. Bartalena L, Tanda ML. Current concepts regarding Graves’ orbitopathy. J Intern Med. 2022;292(5):692-716. doi: 10.1111/joim.13524

57. Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, Sile S, Thompson EHZ, Perdok R, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352. doi: 10.1056/NEJMoa1910434

58. Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, Fleming JC, Dailey RA, Tang RA, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761. doi: 10.1056/NEJMoa1614949

59. Bartalena L, Marinò M, Marcocci C, Tanda ML. Teprotumumab for Graves’ orbitopathy and ototoxicity: Moving problems from eyes to ears? J Endocrinol Invest. 2022;45(7):1455-1457. doi: 10.1007/s40618-022-01791-w