Опыт применения ингибитора интерлейкина 6 (олокизумаба) у больных ревматоидным артритом в реальной клинической практике: влияние на воспалительную активность и исходы заболевания

Цель исследования – оценить в реальной клинической практике эффективность терапии ингибитором интерлейкина 6 (олокизумабом) у больных ревматоидным артритом (РА) в отношении показателей клинико-лабораторной активности заболевания, а также исходов, сообщаемых самим пациентом (PROs, patient reported outcomes).
Материал и методы. Обследовано 10 больных с достоверным диагнозом РА: средний возраст больных составил 45,70±17,9 года, длительность заболевания – 9,0 (3,0; 12,0) лет. Пациенты имели умеренную или высокую активность заболевания: оценка по DAS28-СОЭ (Disease Activity Score 28 с определением скорости оседания эритроцитов) – 5,13 (4,34; 5,80) балла; CDAI (Clinical Disease Activity Index) – 30,00 (24,00; 35,00); SDAI (Simplified Disease Activity Index) – 31,86 (24,36; 38,59).
Всем пациентам было назначено лечение олокизумабом (ОКЗ) в дозе 64 мг подкожно каждые 4 недели на фоне терапии метотрексатом, лефлуномидом, нестероидными противовоспалительными препаратами и глюкокортикоидами (ГК) (до 10 мг/сут. в пересчете на преднизолон). Трое больных ранее получали тоцилизумаб (внутривенно 1 раз в месяц в дозе 8 мг/кг), введение которого было прекращено по административным причинам за 6–12 месяцев до назначения ОКЗ.
Результаты лечения оценивали по динамике клинических, лабораторных показателей (DAS28-СОЭ, SDAI, СDAI, C-реактивный белок (СРБ), СОЭ, IgM ревматоидного фактора (РФ), антитела к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (АЦЦП)) и исходов, которые оценивали сами пациенты (PROs): индекс HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index); общая оценка состояния здоровья больным (ОСЗБ) по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); оценка боли по ВАШ; оценка по шкалам FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy), SF-36 (Short Form 36). В качестве психометрических методик использовались опросник «Тип отношения к болезни (ТОБОЛ)», госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale), Торонтская алекситимическая шкала (TAS-26, Toronto Alexithymic Scale 26). Наблюдение проводились до лечения, через 3 и 6 месяцев терапии.
Результаты. На фоне терапии ОКЗ через 3 и 6 месяцев по сравнению с исходными уровнями наблюдалось статистически значимое снижение клинических индексов активности РА: DAS28-СОЭ – 5,13 (4,34; 5,80), 3,53 (2,83; 4,26) и 3,48 (2,8; 4,10) балла соответственно; CDAI – 30,00 (24,00; 35,00), 11,00 (6,0; 16,00) и 10,0 (5,0; 15,0) баллов соответственно; SDAI – 31,86 (24,36; 38,59), 11,05 (6,07; 16,07) и 10,17 (7,02; 15,02) балла соответственно; СРБ – 14,30 (7,00; 24,70), 0,70 (0,40; 0,90) и 0,65 (0,20; 3,0) мг/л соответственно. Не отмечено статистически значимой динамики СОЭ, IgM РФ и АЦЦП.
Через 3 и 6 месяцев лечения ОКЗ статистически значимо снижались показатели ОСЗБ и выраженности боли по шкале ВАШ, а также наблюдалось улучшение функционального состояния больных по опроснику HAQ-DI показателей усталости (FACIT-F) (p < 0,05). Физический компонент шкалы SF-36 статистически значимо увеличился только к 6-му месяцу терапии (p<0,01), при этом психический компонент не претерпел существенной динамики (p>0,05).
В процессе терапии ОКЗ изменялось отношение пациентов к болезни: с эргопатического, неврастенического и сенситивного компонентов в профиле ТОБОЛ до ее начала к гармоничному, эргопатическому и сенситивному профилям к ее окончанию. Кроме того, начиная с 3-го месяца лечения, у больных РА преобладала адаптивная реакция на болезнь. Выявлено снижение уровня тревоги по сравнению с исходным через 3 и 6 месяцев наблюдения; показатели депрессии не претерпели существенных изменений.
Заключение. В целом результаты настоящего исследования свидетельствуют об эффективности ОКЗ при РА не только в отношении снижения клинико-лабораторной активности заболевания, но и в отношении исходов, сообщаемых самим пациентом, характеризующих качество жизни и психоэмоциональное состояние больных.

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8

2. Favalli EG. Understanding the role of interleukin-6 (IL-6) in the joint and beyond: A comprehensive review of IL-6 inhibition for the management of rheumatoid arthritis. Rheumatol Ther. 2020;7(3):473-516. doi: 10.1007/s40744-020-00219-2

3. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T, Hashizume М, John MR, Kishimoto Т. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020;16:335-345. doi: 10.1038/s41584-020-0419-z

4. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина-6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

5. Obreja O, Biasio W, Andratsch M, Lips KS, Rathee PK, Ludwig A, et al. Fast modulation of heat-activated ionic current by proinflammatory interleukin 6 in rat sensory neurons. Brain. 2005;128(Pt 7): 1634-1641. doi: 10.1093/brain/awh490

6. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitaryadrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med. 1995;332: 1351-1362. doi: 10.1056/NEJM199505183322008

7. Mastorakos G, Chrousos GP, Weber JS. Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(6):1690-1694. doi: 10.1210/jcem.77.6.8263159

8. Strand V, Singh JA. Improved health-related quality of life with effective disease-modifying antirheumatic drugs: Evidence from randomized controlled trials. Am J Manag Care. 2008;14(4):234.

9. Van Tuyl LH, Michaud K. Patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2016;42(2):219-237. doi: 10.1016/j.rdc.2016.01.010:2250-2256

10. Насонов ЕЛ, Файст Е. Перспективы ингибиции интерлейкина-6 при ревматоидном артрите: олокизумаб (новые моноклональные антитела к ИЛ-6). Научно-практическая ревматология. 2022;60(5):505-518. doi: 10.47360/1995-4484-2022-505-518

11. Nasonov E, Fatenejad S, Korneva E, Krechikova D, Maslyansky A, Plaksina T, et al. Safety and efficacy of olokizumab in a phase III trial of patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate – CREDO1 study. Arthritis Rheumatol. 2019;71(Suppl 10). URL: https://acrabstracts.org/abstract/safety-and-efficacy-of-olokizumab-in-a-phase-iii-trial-ofpatients-with-moderately-to-severely-active-rheumatoid-arthritisinadequately-controlled-by-methotrexate-credo1-study (Accessed: 7th July 2020).

12. Nasonov E, Stoilov R, Tyabut T on behalf of Saeed Fatenejad (United States of America), Krechikova D, Korneva E, Maslyansky A, et al. OP0021 Olokizumab, monoclonal antibody against IL6, in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: Efficacy and safety results of phase III CREDO-1 study. Ann Rheum Dis. 2020;79:16-17. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.1688

13. Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, Grishin SA, Korneva EV, Nasonov EL, et al; CREDO2 Group. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;387(8): 715-726. doi: 10.1056/NEJMoa2201302

14. Kretsos K, Jullion A, Zamacona M, Harari O, Shaw S, Boulanger B, et al. Model-based optimal design and execution of the first-inpatient trial of the anti-IL-6, olokizumab. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2014;3(6):e119. doi: 10.1038/psp.2014.17

15. Kretsos K, Golor G, Jullion A, Hickling M, McCabe S, Shaw S, et al. Safety and pharmacokinetics of olokizumab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, administered to healthy male volunteers: A randomized phase I study. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014;3(5):388-395. doi: 10.1002/cpdd.121

16. Genovese MC, Fleischmann R, Furst D, Janssen N, Carter J, Dasgupta B, et al. Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy: Outcomes of a randomised phase IIb study. Ann Rheum Dis. 2014;73(9):1607-1615. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204760

17. Takeuchi T, Tanaka Y, Yamanaka H, Amano K, Nagamine R, Park W, et al. Efficacy and safety of olokizumab in Asian patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis, previously exposed to anti-TNF therapy: Results from a randomized phase II trial. Mod Rheumatol. 2016;26(1):15-23. doi: 10.3109/14397595.2015.1074648

18. Моисеев СВ, Новиков ПИ, Чеботарева НВ, Гуляев СВ, Буланов НМ, Шевцова ТП, и др. Олокизумаб в лечении ревматоидного артрита. Клиническая фармакология и терапия. 2021;30(2): 67-74. doi: 10.32756/0869-5490-2021-2-67-74

19. Насонов ЕЛ, Лисицына ТА, Зонова ЕВ, Кузькина СМ. Влияние олокизумаба на исходы, оцениваемые пациентом с ревматоидным артритом: результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования III фазы (CREDO 1). Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):62-69. doi: 10.47360/1995-4484-2021-62-69

20. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

21. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ (ред.). Ревматоидный артрит. Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2020.

22. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Chernoff M, Fried B, et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. The Committee on Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials. Arthritis Rheum. 1993;36(6):729-740. doi: 10.1002/art.1780360601

23. Ramey DR, Raynauld JP, Fries JF. The health assessment questionnaire 1992: Status and review. Arthritis Care Res. 1992;5(3):119-129. doi: 10.1002/art.1790050303

24. Cella D, Yount S, Sorensen M, Chartash E, Sengupta N, Grober J. Validation of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue Scale relative to other instrumentation in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32(5):811-819.

25. Ware JE, Kosinski M, Keller SK: SF-36 physical and mental health summary scales: A user’s manual. Boston:New England Medical Center, The Health Institute;1994.

26. Вассерман ЛИ, Вукс АЯ, Иовлев БВ, Карпова ЭБ. Психологическая диагностика отношения к болезни. Пособие для врачей. СПб.;2005.

27. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatrica Scandinavica. 1983;67(6):361-370. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716

28. Ересько ДБ, Исурина ГЛ, Кайдановская ЕВ, Карвасарский БД, Карпова ЭБ, Корепанова ТГ, и др. Алекситимия и методы её определения при пограничных психосоматических расстройствах. Пособие для врачей и медицинских психологов. СПб.;2005.

29. Vallieres L, Rivest S. Interleukin-6 is a needed proinflammatory cytokine in the prolonged neural activity and transcriptional activation of corticotropin-releasing factor during endotoxemia. Endocrinology. 1999;140(9):3890-3903. doi: 10.1210/endo.140.9.6983

30. Du X, Pang TY. Is dysregulation of the HPA-axis a core pathophysiology mediating comorbid depression in neurodegenerative diseases? Front Psychiatry. 2015;6:32. doi: 10.3389/fpsyt.2015.00032

31. Girotti M, Donegan JJ, Morilak DA. Influence of hypothalamic IL-6/gp130 receptor signaling on the HPA axis response to chronic stress. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(7):1158-1169. doi: 10.1016/j.psyneuen. 2012.11.004

32. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(5):446-457. doi: 10.1016/j.biopsych.2009.09.033

33. Kern S, Skoog I, Börjesson-Hanson A, Blennow K, Zetterberg H, Ostling S, et al. Higher CSF interleukin-6 and CSF interleukin-8 in current depression in older women. Results from a populationbased sample. Brain Behav Immun. 2014;41:55-58. doi: 10.1016/j.bbi.2014.05.006

34. Zhou AJ, Lee Y, Salvadore G, Hsu B, Fonseka TM, Kennedy SH, et al. Sirukumab: A potential treatment for mood disorders? Adv Ther. 2017;34(1):78-90. doi: 10.1007/s12325-016-0455-x

35. Лисицына ТА, Абрамкин АА, Вельтищев ДЮ, Серавина ОФ, Ковалевская ОБ, Борисова АБ и др. Эффективность олокизумаба в отношении коморбидного депрессивного расстройства у больных ревматоидным артритом: предварительные результаты исследования. Научно-практическая ревматология. 2023;61(2):188-198. doi: 10.47360/1995-4484-2023-188-198