Блокада сигнального пути интерлейкина 6 при ревматоидном артрите: влияние на ожирение, адипоцитокины и метаболизм глюкозы
https://doi.org/10.47360/1995-4484-2023-658-666
Аннотация
Интерлейкин (ИЛ) 6 – один из ключевых цитокинов, роль которого в развитии воспаления при ревматоидном артрите (РА) хорошо доказана. Гораздо хуже изучены плейотропные эффекты самого цитокина и генно-инженерных препаратов (ГИБП), ингибирующих его биологическое действие. В обзоре представлены сведения о воздействии ИЛ-6 и ГИБП, блокирующих его сигнальный путь, на жировую ткань, метаболизм глюкозы и уровень адипоцитокинов при РА. Показано, что длительная блокада рецепторов ИЛ-6 не приводит к накоплению жировой ткани и улучшает контроль гликемии, хотя не ясно, связан ли подобный эффект только с противовоспалительными свойствами тоцилизумаба и сарилумаба. Более того, до конца не понятен механизм такого благоприятного действия, поскольку данные о повышении чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии тоцилизумабом неоднозначны. Возможно, определенную роль играют изменения взаимоотношений адипоцитокинов или гормонов.
Ключевые слова
Об авторах
Л. В. КондратьеваРоссия
Кондратьева Любовь Валерьевна – к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории системной красной волчанки ФГБНУ «НИИР им В.А. Насоновой».
115522, Москва, Каширское шоссе, 34а
Конфликт интересов:
Нет
Ю. Н. Горбунова
Россия
К.м.н., научный сотрудник лаборатории системной красной волчанки ФГБНУ «НИИР им В.А. Насоновой».
115522, Москва, Каширское шоссе, 34а
Конфликт интересов:
Нет
Т. В. Попкова
Россия
Д.м.н., заведующий лабораторией системной красной волчанки, начальник отдела системных ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им В.А. Насоновой».
115522, Москва, Каширское шоссе, 34а
Конфликт интересов:
Нет
Е. Л. Насонов
Россия
Д.м.н., профессор, академик РАН, научный руководитель ФГБНУ «НИИР им В.А. Насоновой»; профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и ревматологии ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет).
115522, Москва, Каширское шоссе, 34а; 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
Конфликт интересов:
Нет
Список литературы
1. Насонов ЕЛ, Файст Е. Перспективы ингибиции интерлейкина-6 при ревматоидном артрите: олокизумаб (новые моноклональные антитела к ИЛ-6). Научно-практическая ревматология. 2022;60(5):505-518. doi: 10.47360/1995-4484-2022-505-518
2. Попкова ТВ, Новиков ДС, Насонов ЕЛ. Интерлейкин 6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2011;49(4):64-72. doi: 10.14412/1995-4484-2011-63
3. Удачкина ЕВ, Новикова ДС, Попкова ТВ, Насонов ЕЛ. Роль интерлейкина 6 в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2013;7(3):25-32. doi: 10.14412/1996-7012-2013-7
4. Герасимова ЕВ, Попкова ТВ, Мартынова АВ, Кириллова ИГ, Маркелова ЕИ, Семашко АС, и др. Динамика традиционных модифицируемых факторов риска, суммарного сердечно-сосудистого риска и структурных изменений сонных артерий у больных ревматоидным артритом на фоне длительной терапии ингибитором рецепторов интерлейкина-6. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):84-92. doi: 10.47360/1995-4484-2021-84-92
5. Гордеев АВ, Галушко ЕА, Савушкина НМ, Демидова НВ, Семашко АС. Оценка мультиморбидного профиля (CIRS) при ревматоидном артрите. Первые результаты. Современная ревматология. 2019;13(3):10-16. doi: 10/14412/1996-7012-2019-3-10-16
6. Hoene M, Weigert C. The role of interleukin-6 in insulin resistance, body fat distribution and energy balance. Obes Rev. 2008;9(1):20-29. doi: 10.1111/j.1467-789X.2007.00410.x
7. Lagathu C, Bastard JP, Auclair M, Maachi M, Capeau J, Caron M. Chronic interleukin-6 (IL-6) treatment increased IL-6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte: Prevention by rosiglitazone. Biochem Biophys Res Commun. 2003;311(2):372-379. doi: 10.1016/j.bbrc.2003.10.013
8. Klover PJ, Zimmers TA, Koniaris LG, Mooney RA. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice. Diabetes. 2003;52(11):2784-2789. doi: 10.2337/diabetes.52.11.2784
9. Rotter V, Nagaev I, Smith U. Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat cells from insulinresistant subjects. J Biol Chem. 2003;278(46):45777-45784. doi: 10.1074/jbc.M301977200
10. Spranger J, Kroke A, Möhlig M, Hoffmann K, Bergmann MM, Ristow M, et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes: Results of the prospective population-based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study. Diabetes. 2003;52(3):812-817. doi: 10.2337/diabetes.52.3.812
11. Климонтов ВВ, Тян НВ, Фазуллина ОН, Мякина НЕ, Орлов НБ. Коненков ВИ. Белки острой фазы воспаления и адипоцитокины в сыворотке крови у женщин с сахарным диабетом 2-го типа: взаимосвязи с составом тела и колебаниями уровня глюкозы в крови. Терапевтический архив. 2016;88(10):35-41. doi: 10.17116/terarkh2016881035-41
12. Carey AL, Bruce CR, Sacchetti M, Anderson MJ, Olsen DB, Saltin B, et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha are not increased in patients with Type 2 diabetes: evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness. Diabetologia. 2004;47(6):1029-1037. doi: 10.1007/s00125-004-1403-x
13. Kopp HP, Kopp CW, Festa A, Krzyzanowska K, Kriwanek S, Minar E, et al. Impact of weight loss on inflammatory proteins and their association with the insulin resistance syndrome in morbidly obese patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(6): 1042-1047. doi: 10.1161/01.ATV.0000073313.16135.21
14. Rehman K, Akash MSH, Liaqat A, Kamal S, Qadir MI, Rasul A. Role of Interleukin-6 in development of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2017;27(3):229-236. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.2017019712
15. Jin H, Ning Y, Zhou H, Wang Y. IL-6 promotes islet β-cell dysfunction in rat collagen-induced arthritis. J Diabetes Res. 2016;2016:7592931. doi: 10.1155/2016/7592931
16. Oh YS, Lee YJ, Park EY, Jun HS. Interleukin-6 treatment induces beta-cell apoptosis via STAT-3-mediated nitric oxide production. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(8):813-819. doi: 10.1002/dmrr.1233
17. Marasco MR, Conteh AM, Reissaus CA, Cupit JE 5th, Appleman EM, Mirmira RG, et al. Interleukin-6 reduces β-cell oxidative stress by linking autophagy with the antioxidant response. Diabetes. 2018;67(8):1576-1588. doi: 10.2337/db17-1280
18. Rajendran S, Anquetil F, Quesada-Masachs E, Graef M, Gonzalez N, McArdle S, et al. IL-6 is present in beta and alpha cells in human pancreatic islets: Expression is reduced in subjects with type 1 diabetes. Clin Immunol. 2020;211:108320. doi: 10.1016/j.clim.2019.108320
19. Pedersen BK, Febbraio MA. Point: Interleukin-6 does have a beneficial role in insulin sensitivity and glucose homeostasis. J Appl Physiol (1985). 2007;102(2):814-816. doi: 10.1152/japplphysiol.01208.2006
20. Ellingsgaard H, Hauselmann I, Schuler B, Habib AM, Baggio LL, Meier DT, et al. Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells. Nat Med. 2011;17(11):1481-1489. doi: 10.1038/nm.2513
21. Hunschede S, Kubant R, Akilen R, Thomas S, Anderson GH. Decreased appetite after high-intensity exercise correlates with increased plasma interleukin-6 in normal-weight and overweight/obese boys. Curr Dev Nutr. 2017;1(3):e000398. doi: 10.3945/cdn.116.000398
22. Patsalos O, Dalton B, Himmerich H. Effects of IL-6 signaling pathway inhibition on weight and BMI: A systematic review and meta-analysis. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6290. doi: 10.3390/ijms21176290
23. Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Carlsten H, Dickson SL, et al. Interleukin-6-deficient mice develop mature-onset obesity. Nat Med. 2002;8(1):75-79. doi: 10.1038/nm0102-75
24. Di Gregorio GB, Hensley L, Lu T, Ranganathan G, Kern PA. Lipid and carbohydrate metabolism in mice with a targeted mutation in the IL-6 gene: Absence of development of age-related obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(1):E182-E187. doi: 10.1152/ajpendo.00189.2003
25. Lyngsø D, Simonsen L, Bülow J. Metabolic effects of interleukin-6 in human splanchnic and adipose tissue. J Physiol. 2002;543(Pt 1):379-386. doi: 10.1113/jphysiol.2002.021022
26. van Hall G, Steensberg A, Sacchetti M, Fischer C, Keller C, Schjerling P, et al. Interleukin-6 stimulates lipolysis and fat oxidation in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(7):3005-3010. doi: 10.1210/jc.2002-021687
27. Hansen D, Dendale P, Beelen M, Jonkers RA, Mullens A, Corluy L, et al. Plasma adipokine and inflammatory marker concentrations are altered in obese, as opposed to non-obese, type 2 diabetes patients. Eur J Appl Physiol. 2010;109(3):397-404. doi: 10.1007/s00421-010-1362-5
28. Pang Y, Kartsonaki C, Lv J, Fairhurst-Hunter Z, Millwood IY, Yu C, et al. Associations of adiposity, circulating protein biomarkers, and risk of major vascular diseases. JAMA Cardiol. 2021;6(3):276-286. doi: 10.1001/jamacardio.2020.6041
29. Schultz O, Oberhauser F, Saech J, Rubbert-Roth A, Hahn M, Krone W, et al. Effects of inhibition of interleukin-6 signalling on insulin sensitivity and lipoprotein (a) levels in human subjects with rheumatoid diseases. PLoS One. 2010;5(12):e14328. doi: 10.1371/journal.pone.0014328
30. Hoffman E, Rahat MA, Feld J, Elias M, Rosner I, Kaly L, et al. Effects of tocilizumab, an anti-interleukin-6 receptor antibody, on serum lipid and adipokine levels in patients with rheumatoid arthritis. Int J Mol Sci. 2019;20(18):4633. doi: 10.3390/ijms20184633
31. Lurati A, Laria A, Mazzocchi D, Re KA, Marrazza MG, Faggioli PM, et al. Improvement of HbA1c in patients with type 2 diabetes mellitus and rheumatoid arthritis treated with bDMARDs. Open Access Rheumatol. 2021;13:73-78. doi: 10.2147/OARRR.S302679
32. Ferraz-Amaro I, Hernández-Hernández MV, Tejera-Segura B, Delgado-Frías E, Macía-Díaz M, et al. Effect of IL-6 receptor blockade on proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 and cholesterol efflux capacity in rheumatoid arthritis patients. Horm Metab Res. 2019;51(3):200-209. doi: 10.1055/a-0833-4627
33. Fioravanti A, Tenti S, Bacarelli MR, Damiani A, Li Gobbi F, Bandinelli F, et al. Tocilizumab modulates serum levels of adiponectin and chemerin in patients with rheumatoid arthritis: Potential cardiovascular protective role of IL-6 inhibition. Clin Exp Rheumatol. 2019;37(2):293-300.
34. Pappas DA, Etzel CJ, Crabtree M, Blachley T, Best J, Zlotnick S, et al. Effectiveness of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis is unaffected by comorbidity burden or obesity: Data from a US registry. J Rheumatol. 2020;47(10):1464-1474. doi: 10.3899/jrheum.190282
35. Hugo M, Pierreisnard A, Mehsen-Cetre N, Gin H, Schaeverbeke T, Rigalleau V. Action of tocilizumab on energy expenditure in rheumatoid arthritis: A prospective study using calorimetry and actimetry. Joint Bone Spine. 2017;84(6):751-752. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.11.011
36. Tournadre A, Pereira B, Dutheil F, Giraud C, Courteix D, Sapin V, et al. Changes in body composition and metabolic profile during interleukin 6 inhibition in rheumatoid arthritis. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(4):639-646. doi: 10.1002/jcsm.12189
37. Toussirot E, Marotte H, Mulleman D, Cormier G, Coury F, Gaudin P, et al. Increased high molecular weight adiponectin and lean mass during tocilizumab treatment in patients with rheumatoid arthritis: A 12-month multicentre study. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):224. doi: 10.1186/s13075-020-02297-7
38. Matsuzawa Y. The metabolic syndrome and adipocytokines. FEBS Lett. 2006;580(12):2917-2921. doi: 10.1016/j.febslet.2006.04.028
39. Laurberg TB, Frystyk J, Ellingsen T, Hansen IT, Jørgensen A, Tarp U, et al. Plasma adiponectin in patients with active, early, and chronic rheumatoid arthritis who are steroid-and disease-modifying antirheumatic drug-naive compared with patients with osteoarthritis and controls. J Rheumatol. 2009;36(9):1885-1891. doi: 10.3899/jrheum.080907
40. Toussirot E. The influence of adipokines on radiographic damage in inflammatory rheumatic diseases. Biomedicines. 2023;11(2):536. doi: 10.3390/biomedicines11020536
41. Chen X, Wang K, Lu T, Wang J, Zhou T, Tian J, et al. Adiponectin is negatively associated with disease activity and Sharp score in treatment-naïve Han Chinese rheumatoid arthritis patients. Sci Rep. 2022;12(1):2092. doi: 10.1038/s41598-022-06115-9
42. Giles JT, van der Heijde DM, Bathon JM. Association of circulating adiponectin levels with progression of radiographic joint destruction in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70(9):1562-1568.
43. Federico LE, Johnson TM, England BR, Wysham KD, George MD, Sauer B, et al. Circulating adipokines and associations with incident cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2023;75(4):768-777. doi: 10.1002/acr.24885
44. Baker JF, England BR, George MD, Wysham K, Johnson T, Kunkel G, et al. Elevations in adipocytokines and mortality in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2022;61(12):4924-4934. doi: 10.1093/rheumatology/keac191
45. Маркова ТН, Мищенко НК, Петина ДВ. Адипоцитокины: современный взгляд на дефиницию, классификацию и роль в организме. Проблемы эндокринологии. 2022;68(1):73-80. doi: 10.14341/probl12805
46. Ait Eldjoudi D, Cordero Barreal A, Gonzalez-Rodríguez M, Ruiz-Fernández C, Farrag Y, Farrag M, et al. Leptin in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: Player or bystander? Int J Mol Sci. 2022;23(5):2859. doi: 10.3390/ijms23052859
47. Wueest S, Seelig E, Timper K, Lyngbaek MP, Karstoft K, Donath MY, et al. IL-6 receptor blockade increases circulating adiponectin levels in people with obesity: An explanatory analysis. metabolites. 2021;11(2):79. doi: 10.3390/metabo11020079
48. Pulito-Cueto V, Remuzgo-Martínez S, Genre F, Calvo-Alén J, Aurrecoechea E, Llorente I, et al. Anti-IL-6 therapy reduces leptin serum levels in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2020;38(6):1201-1205.
49. Pulito-Cueto V, Remuzgo-Martínez S, Genre F, Calvo-Alén J, Aurrecoechea E, Llorente I, Role of adiponectin in non-diabetic patients with rheumatoid arthritis undergoing anti-IL-6 therapy. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(5):988-992. doi: 10.55563/clinex-prheumatol/p8nx80
50. Virone A, Bastard JP, Fellahi S, Capeau J, Rouanet S, Sibilia J, et al. Comparative effect of tumour necrosis factor inhibitors versus other biological agents on cardiovascular risk-associated biomarkers in patients with rheumatoid arthritis. RMD Open. 2019;5(2): e000897. doi: 10.1136/rmdopen-2019-000897
51. Choi IA, Sagawa A, Lee EY, Lee EB, Song YW. Tocilizumab increases body weight and serum adipokine levels in patients with rheumatoid arthritis independently of their treatment response: A retrospective cohort study. J Korean Med Sci. 2020;35(22):e155. doi: 10.3346/jkms.2020.35.e155
52. Novella-Navarro M, Genre F, Martínez-Feito A, Pulito-Cueto V, Plasencia-Rodríguez C, Balsa A. Obesity and adipose tissue cytokines in rheumatoid arthritis treated with IL-6 inhibitors: Does the route of administration matter? Clin Exp Rheumatol. 2023;41(7):1563-1564. doi: 10.55563/clinexprheumatol/4u63ht
53. Makrilakis K, Fragiadaki K, Smith J, Sfikakis PP, Kitas GD. Interrelated reduction of chemerin and plasminogen activator inhibitor-1 serum levels in rheumatoid arthritis after interleukin-6 receptor blockade. Clin Rheumatol. 2015;34(3):419-427. doi: 10.1007/s10067-014-2704-1
54. Chen DY, Chen YM, Hsieh TY, Hsieh CW, Lin CC, Lan JL. Significant effects of biologic therapy on lipid profiles and insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):52. doi: 10.1186/s13075-015-0559-8
55. Стафеев ЮС, Юдаева АД, Мичурина СС, Меньшиков МЮ, Шестакова МВ, Парфёнова ЕВ. Взаимодействие воспаления и инсулиновой резистентности: перспективы иммунорегуляции как потенциального инструмента терапии сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2023;26(2):192-202. doi: 10.14341/DM12982
56. Paul SK, Montvida O, Best JH, Gale S, Pethö-Schramm A, Sarsour K. Association of biological antirheumatic therapy with risk for type 2 diabetes: A retrospective cohort study in incident rheumatoid arthritis. BMJ Open. 2021;11(6):e042246. doi: 10.1136/bmjopen-2020-042246
57. Greenbaum CJ, Serti E, Lambert K, Weiner LJ, Kanaparthi S, Lord S, et al.; ITN058AI EXTEND Study Team. IL-6 receptor blockade does not slow β cell loss in new-onset type 1 diabetes. JCI Insight. 2021;6(21):e150074. doi: 10.1172/jci.insight.150074
58. Ogata A, Morishima A, Hirano T, Hishitani Y, Hagihara K, Shima Y, et al. Improvement of HbA1c during treatment with humanised anti-interleukin 6 receptor antibody, tocilizumab. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):1164-1165. doi: 10.1136/ard.2010.132845
59. Otsuka Y, Kiyohara C, Kashiwado Y, Sawabe T, Nagano S, Kimoto Y, et al. Effects of tumor necrosis factor inhibitors and tocilizumab on the glycosylated hemoglobin levels in patients with rheumatoid arthritis; an observational study. PLoS One. 2018;13(4):e0196368. doi: 10.1371/journal.pone.0196368
60. Genovese MC, Burmester GR, Hagino O, Thangavelu K, Iglesias-Rodriguez M, John GS, et al. Interleukin-6 receptor blockade or TNFα inhibition for reducing glycaemia in patients with RA and diabetes: Post hoc analyses of three randomised, controlled trials. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):206. doi: 10.1186/s13075-020-02229-5
61. Patel NJ, Tozzo V, Higgins JM, Stone JH. The effects of daily prednisone and tocilizumab on hemoglobin A1c during the treatment of giant cell arteritis. Arthritis Rheumatol. 2023;75(4):586-594. doi: 10.1002/art.42405
62. Castañeda S, Remuzgo-Martínez S, López-Mejías R, Genre F, Calvo-Alén J, Llorente I, et al. Rapid beneficial effect of the IL-6 receptor blockade on insulin resistance and insulin sensitivity in non-diabetic patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2019;37(3):465-473.
63. Finucane FM, Luan J, Wareham NJ, Sharp SJ, O’Rahilly S, Balkau B, et al.; on behalf of the European Group for the Study of Insulin Resistance: Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular Disease Risk Study Group. Correlation of the leptin:adiponectin ratio with measures of insulin resistance in non-diabetic individuals. Diabetologia. 2009;52(11):2345-2349. doi: 10.1007/s00125-009-1508-3
64. Kang Y, Park HJ, Kang MI, Lee HS, Lee SW, Lee SK, et al. Adipokines, inflammation, insulin resistance, and carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2013;15(6):R194. doi: 10.1186/ar4384
65. Ellingsgaard H, Seelig E, Timper K, Coslovsky M, Soederlund L, Lyngbaek MP, et al. GLP-1 secretion is regulated by IL-6 signalling: a randomised, placebo-controlled study. Diabetologia. 2020;63(2):362-373. doi: 10.1007/s00125-019-05045-y
Рецензия
Для цитирования:
Кондратьева Л.В., Горбунова Ю.Н., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Блокада сигнального пути интерлейкина 6 при ревматоидном артрите: влияние на ожирение, адипоцитокины и метаболизм глюкозы. Научно-практическая ревматология. 2023;61(6):658-666. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2023-658-666
For citation:
Kondratyeva L.V., Gorbunova Yu.S., Popkova T.V., Nasonov E.L. Blockade of the interleukin-6 signaling pathway in rheumatoid arthritis: Effects on obesity, adipocytokines and glucose metabolism. Rheumatology Science and Practice. 2023;61(6):658-666. (In Russ.) https://doi.org/10.47360/1995-4484-2023-658-666