Эффективность и безопасность препарата BCD-180, моноклонального антитела к TRBV9⁺ T-лимфоцитам, у пациентов с активным рентгенологическим аксиальным спондилоартритом: результаты 36 недель рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования фазы 2 ELEFTA

Цель исследования – оценить клиническую эффективность, безопасность, фармакокинетику, фармакодинамику и иммуногенность препарата сенипрутуг (BCD-180) у пациентов с активным рентгенологическим аксиальным спондилоартритом (р-аксСпА, или анкилозирующий спондилит).
Материалы и методы. 260 пациентов с активным р-аксСпА и неадекватным ответом на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) рандомизированы в три группы: сенипрутуг (BCD-180) в дозах 5 мг/кг или 7 мг/кг либо в группу Плацебо. Препарат BCD-180 вводился в соответствующей группе дозе в режиме 0–12–36 недель. Пациенты группы Плацебо были переведены на терапию BCD-180 в дозе 5 мг/кг на 24-й неделе с продолжением терапии на 36-й неделе. Первичной конечной точкой явилась доля пациентов, достигших 40%-го улучшения по шкале Assessment in Spondyloarthritis International Society (ASAS40) на неделе 24. В качестве вторичных конечных точек оценивались: доля пациентов, достигших ответа ASAS20/40, улучшения по 5 из 6 критериев ASAS (ASAS5/6), частичной ремиссии по ASAS, клинически значимого изменения ASDAS-СРБ (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score с определением уровня C-реактивного белка) (ASDAS-CII, ASDAS clinically important improvement) и значительного улучшения ASDAS-СРБ (ASDAS-MI, ASDAS major improvement). Также проводился анализ динамики статуса активности заболевания по ASDAS-СРБ, индексов BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) и BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), а также динамики лабораторных маркеров (СРБ и скорость оседания эритроцитов (СОЭ)). Безопасность оценивалась по частоте и профилю развившихся нежелательных явлений (НЯ) и нежелательных реакций (НР).
Результаты. Доля пациентов, достигших ответа ASAS40 на неделе 24 на фоне терапии сенипрутугом (BCD-180) в дозах 7 мг/кг и 5 мг/кг, составила 51,4% и 40,8% соответственно по сравнению с 24% в группе Плацебо (р=0,0012 и р=0,0417 соответственно). Анализ вторичных конечных точек показал, что у пациентов с р-аксСпА эффективность BCD-180 в обеих исследуемых дозах статистически значимо превосходит плацебо на неделе 24 по следующим показателям: снижение доли субъектов с очень высокой активностью заболевания (ASDAS-СРБ>3,5), достигших ответа ASDAS-CII, ASAS20, ASAS5/6. Продемонстрировано статистически значимое снижение индексов ASDAS-СРБ, BASDAI, BASFI, а также концентрации СРБ и СОЭ. Переносимость терапии сенипрутугом оценена как приемлемая. В качестве наиболее частых НР наблюдались инфузионные реакции, подавляющее большинство которых имели легкую и умеренную степень тяжести по CTCAE 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) и развивались преимущественно в ходе первого введения. Доля пациентов с выявленными связывающими антителами составила 5,1%. При этом нейтрализующие антитела не обнаружены.
Заключение. Препарат сенипрутуг (BCD-180) в качестве терапии р-аксСпА продемонстрировал превосходство над плацебо по клинической эффективности на фоне благоприятного профиля безопасности и низкой иммуногенности.

1. Эрдес ШФ, Бадокин ВВ, Бочкова АГ, Бугрова ОВ, Гайдукова ИЗ, Годзенко АА, и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657-660. doi: 10.14412/1995-4484-2015-657-660

2. Baraliakos X, Kiltz U, Peters S, Appel H, Dybowski F, Igelmann M, et al. Efficiency of treatment with non-steroidal antiinflammatory drugs according to current recommendations in patients with radiographic and non-radiographic axial spondyloarthritis. Rheumatology (Oxford). 2017;56(1):95-102. doi: 10.1093/rheumatology/kew367

3. Fragoulis GE, Siebert S. Treatment strategies in axial spondyloarthritis: What, when and how? Rheumatology (Oxford). 2020;59(Suppl 4):iv79-iv89.

4. Ramiro S, Nikiphorou E, Sepriano A, Ortolan A, Webers C, Baraliakos X, et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):19-34.

5. Walsh JA, Saffore CD, Collins EB, Ostor A. Clinical and economic benefit of advanced therapies for the treatment of active ankylosing spondylitis. Rheumatol Ther. 2023;10(5):1385-1398.

6. Juanola X, Ramos MJM, Belzunegui JM, Fernández-Carballido C, Gratacós J. Treatment failure in axial spondyloarthritis: Insights for a standardized definition. Adv Ther. 2022;39(4): 1490-1501.

7. Deodhar A, Yu D. Switching tumor necrosis factor inhibitors in the treatment of axial spondyloarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2017;47(3):343-350.

8. Del Vescovo S, Venerito V, Iannone C, Lopalco G. Uncovering the underworld of axial spondyloarthritis. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6463. doi: 10.3390/ijms24076463

9. Garrido-Mesa J, Brown MA. T cell repertoire profiling and the mechanism by which HLA-B27 causes ankylosing spondylitis. Curr Rheumatol Rep. 2022;24(12):398-410.

10. Komech EA, Pogorelyy MV, Egorov ES, Britanova OV, Rebrikov DV, Bochkova AG, et al. CD8+ T cells with characteristic T cell receptor beta motif are detected in blood and expanded in synovial fluid of ankylosing spondylitis patients. Rheumatology (Oxford). 2018;57(6):1097-1104.

11. Faham M, Carlton V, Moorhead M, Zheng J, Klinger M, Pepin F, et al. Discovery of T cell receptor β motifs specific to HLAB27-positive ankylosing spondylitis by deep repertoire sequence analysis. Arthritis Rheumatol. 2017;69(4):774-784.

12. Komech EA, Koltakova AD, Barinova AA, Minervina AA, Salnikova MA, Shmidt EI, et al. TCR repertoire profiling revealed antigen-driven CD8+ T cell clonal groups shared in synovial fluid of patients with spondyloarthritis. Front Immunol. 2022;13:973243.

13. Yang X, Garner LI, Zvyagin IV, Paley MA, Komech EA, Jude KM, et al. Autoimmunity-associated T cell receptors recognize HLA-B*27-bound peptides. Nature. 2022;612(7941):771-777. doi: 10.1038/s41586-022-05501-7

14. Britanova OV, Lupyr KR, Staroverov DB, Shagina IA, Aleksandrov AA, Ustyugov YY, et al. Targeted depletion of TRBV9(+) T cells as immunotherapy in a patient with ankylosing spondylitis. Nat Med. 2023;29(11):2731-2736.

15. Израельсон МА, Степанов АВ, Староверов ДБ, Шагина ИВ, Мисорин АК, Евстратьева АВ, и др. Тестирование моноклональных антител к Т-клеточному рецептору, ассоциированному с анкилозирующим спондилитом. Вестник РГМУ. 2018;(5):83-92. doi: 10.24075/brsmu.2018.064

16. European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of medicinal products for the treatment of axial spondyloarthritis. EMA/CPMP/EWP/4891/03 Rev. 1, Corr. 1. 2017. URL: https://www.ema.europa.eu/en/clinical-investigationmedicinal-products-treatment-axial-spondyloarthritis#currenteffective-version-section (Accessed: 24th December 2021).

17. Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, Brandt J, Braun J, BurgosVargas R, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: A guide to assess spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2009;68(Suppl 2):ii1-ii44.

18. Maksymowych WP, Inman RD, Salonen D, Dhillon SS, Krishnananthan R, Stone M, et al. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada magnetic resonance imaging index for assessment of spinal inflammation in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2005;53(4):502-509.

19. van der Heijde D, Lie E, Kvien TK, Sieper J, van den Bosch F, Listing J, et al. ASDAS, a highly discriminatory ASAS-endorsed disease activity score in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1811-1818.

20. Гайдукова ИЗ, Ребров АП, Поддубный ДА. Эффективность и безопасность вводимого внутривенно метилпреднизолона для лечения пациентов с активным анкилозирующим спондилитом: результаты 12-недельного открытого пилотного исследования (МЕТАЛЛ). Терапевтический архив. 2015;87(5):47-52.