Белимумаб в лечении системной красной волчанки с ювенильным началом: результаты одноцентрового ретроспективного исследования

Лечение системной красной волчанки с ювенильным началом (юСКВ) остается сложной задачей с учетом более агрессивного течения заболевания, требующего назначения различных схем терапии, включающих в основном комбинацию высоких доз глюкокортикоидов (ГК) с иммунодепрессивными препаратами, что, с одной стороны, позволяет улучшить контроль над течением заболевания, а с другой стороны, приводит к нарастанию числа серьезных неблагоприятных реакций, связанных с терапией. Современные возможности лечения существенно улучшились с появлением первого и единственного зарегистрированного при юСКВ генно-инженерного биологического препарата – белимумаба (БЛМ).

Цель исследования – на основании открытого одноцентрового ретроспективного исследования провести оценку эффективности и безопасности применения белимумаба у детей с системной красной волчанкой с ювенильным началом.

Материал и методы. В исследование включены все пациенты, госпитализировавшиеся в детское ревматологическое отделение ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с диагнозом СКВ, верифицированным в соответствии с критериями SLICC (Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics) 2012 г., получившие хотя бы 1 инфузию БЛМ. Эффективность терапии оценивалась среди пациентов, получавших БЛМ в течение 6 и более месяцев; безопасность – у всех получивших хотя бы 1 инфузию.

Результаты. В исследование включен 31 пациент (24 девочки и 7 мальчиков). Медиана возраста дебюта заболевания составила 12,6 [10,18; 13,50] года; медиана продолжительности заболевания на момент начала терапии БЛМ – 2,15 [0,9; 4,4] года; медиана индекса SELENA-SLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) на момент верификации диагноза – 12 [9; 17,5], на момент инициации терапии БЛМ – 8 [6; 12]. 35,5% пациентов имели высокую, 51,6% – среднюю, 12,9% – низкую активность заболевания. Медиана дозы пероральных ГК на момент начала терапии БЛМ составила 15 [10; 21,25] мг в сутки; 32,26% пациентов получали ГК в высокой, 54,84% – в средней, 12,9% – в низкой дозе. Повреждения органов на момент начала терапии имели 29% больных; медиана SDI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Damage Index) составила 1 [1; 2]. После 6 мес. терапии медиана SELENA-SLEDAI составила 4 [2; 6], медиана дозы пероральных ГК – 10 [8,25; 17,50] мг/сут. У 15 пациентов зафиксировано снижение уровня антител к ДНК (анти-ДНК) до референсных значений (57,7% от тех, кто исходно имел повышенное содержание анти-ДНК), у 9 нормализовался уровень комплемента (50% от исходно имевших гипокомплементемию). После 12 мес. терапии медиана SLEDAI составила 4 [2; 4] (р=0,034), медиана дозы пероральных ГК – 5 [5; 8,125] мг/сут. (р=0,012). У 5 пациентов терапия завершена при продолжительности более 12 мес. в связи с развитием стойкой ремиссии заболевания (n=1) или вторичной неэффективности (n=4). Лечение БЛМ хорошо переносилось, за исключением трех случаев серьезных неблагоприятных реакций (9,7%), включая затяжной диарейный синдром (после 1-й инфузии), синдром Лайелла (после 2-й инфузии), инфузионную реакцию (при проведении 2-й инфузии). В период терапии не зафиксировано новых повреждений, у 2 пациентов наблюдалось снижение индекса SDI.

Заключение. Терапия БЛМ при юСКВ продемонстировала высокую эффективность со снижением активности заболевания по SLEDAI, нормализацией уровня анти-ДНК и комплемента, возможностью значительного снижения дозы пероральных ГК, отсутствием прогрессирования индекса повреждения при хорошем профиле безопасности у подавляющего числа больных.

1. Groot N, Shaikhani D, Teng YKO, de Leeuw K, Bijl M, Dolhain RJEM, et al. Long-term clinical outcomes in a cohort of adults with childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019;71(2):290-301. doi: 10.1002/art.40697

2. Асеева ЕА, Лила АМ, Соловьев СК, Насонов ЕЛ, Глухова СИ. Клинико-иммунологические фенотипы системной красной волчанки, выделенные на основании кластерного анализа данных 400 пациентов ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой». Современная ревматология. 2022;16(5):13-21. [Aseeva EA, Lila AM, Soloviev SK, Nasonov EL, Glukhova SI. Clinical and immunological phenotypes of systemic lupus erythematosus, identified based on cluster analysis of data from 400 patients from V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology. Modern Rheumatology Journal. 2022;16(5):13-21 (In Russ.)] doi: 10.14412/1996-7012-2022-5-13-21

3. Alexander T, Hedrich CM. Systemic lupus erythematosus – Are children miniature adults? Clin Immunol. 2022;234:108907. doi: 10.1016/j.clim.2021.108907

4. Ambrose N, Morgan TA, Galloway J, Ionnoau Y, Beresford MW, Isenberg DA; UK JSLE Study Group. Differences in disease phenotype and severity in SLE across age groups. Lupus. 2016;25(14):1542-1550. doi: 10.1177/0961203316644333

5. Guzman M, Hui-Yuen JS. Management of pediatric systemic lupus erythematosus: Focus on belimumab. Drug Des Devel Ther. 2020;14:2503-2513. doi: 10.2147/DDDT.S216193

6. Chen YC, Hsu CY, Tsai MC, Fu LS, Huang YC. Remission and long-term remission of pediatric-onset systemic lupus erythematosus. Front Pediatr. 2023;11:1272065. doi: 10.3389/fped.2023.1272065

7. Smith EMD, Tharmaratnam K, Al-Abadi E, Armon K, Bailey K, Brennan M, et al. Attainment of low disease activity and remission targets reduces the risk of severe flare and new damage in childhood lupus. Rheumatology (Oxford). 2022;61(8):3378-3389. doi: 10.1093/rheumatology/keab915

8. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Ананьева ЛП, Васильев ВИ, Соловьев СК, Авдеева АС. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2019;57:1-40. [Nasonov EL, Beketova TV, Ananyeva LP, Vasilyev VI, Solovyev SK, Avdeeva AS. Prospects for anti-B-cell therapy in immuno-inflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2019;57:1-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2019-3-40

9. Насонов ЕЛ, Попкова ТВ, Лила АМ. Белимумаб в лечении системной красной волчанки: 20 лет фундаментальных исследований, 10 лет клинической практики. Научно-практическая ревматология. 2021;59(4):367-383. [Nasonov EL, Popkova TV, Lila AM. Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: 20 years of basic research, 10 years of clinical practice. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(4):367-383 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2021-367-383

10. Watson L, Beresford MW, Maynes C, Pilkington C, Marks SD, Glackin Y, et al. The indications, efficacy and adverse events of rituximab in a large cohort of patients with juvenile-onset SLE. Lupus. 2015;24(1):10-17. doi: 10.1177/0961203314547793

11. Trindade VC, Carneiro-Sampaio M, Bonfa E, Silva CA. An update on the management of childhood-onset systemic lupus erythematosus. Paediatr Drugs. 2021;23(4):331-347. doi: 10.1007/s40272-021-00457-z

12. Каледа МИ, Никишина ИП, Николаева ЕВ, Шаповаленко АН, Федоров ЕС, Пачкория ТН. Ритуксимаб при ревматических заболеваниях у детей: результаты ретроспективного исследования безопасности терапии. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):208-214. [Kaleda MI, Nikishina IP, Nikolaeva EV, Shapovalenko AN, Fedorov ES, Pachkoria TN. Rituximab for rheumatic diseases in children: Results of a retrospective study of the safety of therapy. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2021;59(2): 208-214 (In Russ.)]. doi: 10.47360/1995-4484-2021-208-214

13. Chen F, Zheng Y, Chen X, Wen Z, Xu Y, Yang J, et al. Belimumab in childhood systemic lupus erythematosus: A review of available data. Front Immunol. 2022;13:940416. doi: 10.3389/fimmu.2022.940416

14. Cancro MP, D’Cruz DP, Khamashta MA. The role of B lymphocyte stimulator (BLyS) in systemic lupus erythematosus. J Clin Invest. 2009;119(5):1066-1073. doi: 10.1172/JCI38010

15. Brunner HI, Abud-Mendoza C, Viola DO, Calvo Penades I, Levy D, Anton J, et al.; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO) and the Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). Safety and efficacy of intravenous belimumab in children with systemic lupus erythematosus: Results from a randomised, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2020;79(10):1340-1348. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217101

16. Brunner HI, Abud-Mendoza C, Mori M, Pilkington CA, Syed R, Takei S, et al. Efficacy and safety of belimumab in paediatric and adult patients with systemic lupus erythematosus: An acrossstudy comparison. RMD Open. 2021;7(3):e001747. doi: 10.1136/rmdopen-2021-001747

17. Dimelow R, Ji B, Struemper H. Pharmacokinetics of belimumab in children with systemic lupus erythematosus. Clin Pharmacol Drug Dev. 2021;10(6):622-633. doi: 10.1002/cpdd.889

18. Hui-Yuen JS, Reddy A, Taylor J, Li X, Eichenfield AH, Bermudez LM, et al. Safety and efficacy of belimumab to treat systemic lupus erythematosus in academic clinical practices. J Rheumatol. 2015;42(12):2288-2295. doi: 10.3899/jrheum.150470

19. Zeng P, Zeng HS, Tang XM, Zhang QY, Dang XQ. Efficacy and safety analysis of belimumab for 28 weeks in real-world Chinese children with systemic lupus erythematosus: A retrospective multicenter pilot study. Chin J Pract Pediatr. 2021;36:858-368. doi: 10.19538/j.ek2021110612

20. Wang D, Shan C, Liu J, Zhang R, Zhu G, Gao T, et al. Efficacy and safety of belimumab for the treatment of refractory childhoodonset systemic lupus erythematosus: A single-center, real-world, retrospective study. Front Immunol. 2022;13:1067721. doi: 10.3389/fimmu.2022.1067721

21. Wang L, Liang X, Cao Z, Wang D, Luo Y, Feng Y, et al. Evaluation of belimumab in treatment of Chinese childhood-onset systemic lupus erythematosus: A prospective analysis from a multicentre study. Rheumatology (Oxford). 2024;63(5):1437-1446. doi: 10.1093/rheumatology/kead406

22. Kang M, Zhu J, Xu YJ, Li SN, Lai JM. [Efficacy and safety of belimumab treatment in childhood-onset systemic lupus erythematosus]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2022;102(48):3881-3885 (In Chinese). doi: 10.3760/cma.j.cn112137-20220302-00438

23. Roberts JE, Burn C, Sadun RE, Smitherman EA, Wenderfer SE, Son MBF. Real-world use and outcomes of belimumab in childhood-onset lupus: A single-center retrospective study. Lupus. 2023;32(9):1111-1116. doi: 10.1177/09612033231187752

24. Akbar L, Alsagheir R, Al-Mayouf SM. Efficacy of a sequential treatment by belimumab in monogenic systemic lupus erythematosus. Eur J Rheumatol. 2020;7(4):184-189. doi: 10.5152/eurjrheum.2020.20087

25. Fontana F, Alfano G, Leonelli M, Cerami C, Ligabue G, Spinella A, et al. Efficacy of Belimumab for active lupus nephritis in a young Hispanic woman intolerant to standard treatment: A case report. BMC Nephrol. 2018;19(1):276. doi: 10.1186/s12882-018-1066-3

26. Hu Y, Yuan J, Wang B, Ma L, Zha Y. Efficacy of belimumab for severe childhood-onset systemic lupus erythematosus with diffuse proliferative glomerulonephritis: A case report. Medicine (Baltimore). 2023;102(34):e34800. doi: 10.1097/MD.0000000000034800

27. Zeng HQ, Lu XP, Yan ZB, Ye ZZ. First case presentation of refractory pediatric bullous lupus erythematosus (BSLE) treatment with belimumab. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022;26(21): 7980-7985. doi: 10.26355/eurrev_202211_30151

28. Lou L, Guo H, Shao M. Systemic lupus erythematosus complicated with Fanconi syndrome: A case report and literature review. Front Pediatr. 2024;11:1230366. doi: 10.3389/fped.2023.1230366

29. Каледа МИ, Никишина ИП, Фирса АВ. Применение белимумаба у пациентки с системной красной волчанкой с ювенильным дебютом и стероидным диабетом: клинический случай. Вопросы современной педиатрии. 2023;22(6):546-553. [Kaleda MI, Nikishina IP, Firsa AV. Belimumab in a patient with systemic lupus erythematosus with juvenile onset and steroid-induced diabetes: Clinical case. Current Pediatrics. 2023;22(6):546-553 (In Russ.)]. doi: 10.15690/vsp.v22i6.2649

30. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686. doi: 10.1002/art.34473

31. Lattanzi B, Consolaro A, Solari N, Ruperto N, Martini A, Ravelli A. Measures of disease activity and damage in pediatric systemic lupus erythematosus: British Isles Lupus Assessment Group (BILAG), European Consensus Lupus Activity Measurement (ECLAM), Systemic Lupus Activity Measure (SLAM), Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), Physician’s Global Assessment of Disease Activity (MD Global), and Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index (SLICC/ACR DI; SDI). Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(Suppl 11):S112-S117. doi: 10.1002/acr.20623

32. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Andersen J, Aringer M, Arnaud L, Bae SC, et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis. 2024;83(1):15-29. doi: 10.1136/ard-2023-224762

33. Smith EMD, Aggarwal A, Ainsworth J, Al-Abadi E, Avcin T, Bortey L, et al.; cSLE T2T International Task Force. Towards development of treat to target (T2T) in childhood-onset systemic lupus erythematosus: PReS-endorsed overarching principles and points-to-consider from an international task force. Ann Rheum Dis. 2023;82(6):788-798. doi: 10.1136/ard-2022-223328

34. Williams CEC, Lamond M, Marro J, Chetwynd AJ, Oni L. A narrative review of potential drug treatments for nephritis in children with IgA vasculitis (HSP). Clin Rheumatol. 2023;42(12):3189-3200. doi: 10.1007/s10067-023-06781-8

35. Vivarelli M, Colucci M, Gargiulo A, Bettini C, Lo Russo A, Emma F. Belimumab for the treatment of children with frequently relapsing nephrotic syndrome: The BELNEPH study. Pediatr Nephrol. 2022;37(2):377-383. doi: 10.1007/s00467-021-05175-9

36. Van Vollenhoven RF, Navarra SV, Levy RA, Thomas M, Heath A, Lustine T, et al. Long-term safety and limited organ damage in patients with systemic lupus erythematosus treated with belimumab: A phase III study extension. Rheumatology (Oxford). 2020;59(2):281-291. doi: 10.1093/rheumatology/kez279