ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-23 у больных ревматоидным артритом

Цель исследования – определить клинико-диагностическое значение интерлейкина (ИЛ) 17A, ИЛ-17F и ИЛ-23 у больных ревматоидным артритом (РА) в развернутой стадии заболевания.

Материал и методы. Обследовано 154 больных с достоверным диагнозом РА по критериям Американской коллегии ревматологов/Европейского альянса ревматологических ассоциаций (ACR/EULAR, American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology) 2010 г., преимущественно (73,4%) женского пола, среднего возраста (56,0 (50,0; 64,0) лет), с длительностью болезни 9,4 (3,0; 13,0) года, II (34,4%) и III (37,0%) рентгенологическими стадиями, умеренной или высокой активностью (индекс DAS28-СОЭ (Disease Activity Score с определением скорости оседания эритроцитов) – 5,40 (4,65; 6,00)). 83,8% пациентов были серопозитивными по IgM-ревматоидному фактору (IgM РФ), 68,8% имели антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). 144 (93,5%) пациента принимали базисные противовоспалительные препараты (метотрексат, лефлунамид, сульфасалазин), а также нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикоиды до 10 мг/сут. в пересчете на преднизолон.

Уровень ИЛ-17A, ИЛ-17F и ИЛ-23 в сыворотке крови исследовали с помощью мультиплексной технологии хMАР. Верхняя граница нормы (M+3σ) при исследовании 20 сывороток здоровых доноров составила для ИЛ-17A 1,78 пг/мл, для ИЛ-17F – 9,5 пг/мл, для ИЛ-23 – 91,55 пг/мл.

Результаты. Концентрации ИЛ-17A (1,16 (0,50; 2,39) пг/мл) и ИЛ-17F (5,02 (1,00; 138,80) пг/мл) у больных РА статистически значимо не отличалась от контроля (0,78 (0,00; 1,65) и 4,02 (1,46; 7,31) пг/мл соответственно; р>0,05). Напротив, уровень ИЛ-23 у пациентов был статистически значимо выше, чем у доноров (21,36 (2,50; 4626,22) и 14,63 (0,00; 91,55) пг/мл соответственно; р<0,05).

Статистически значимо чаще выявлялись высокие значения ИЛ-17F (71 человек – 46,1%) и ИЛ-23 (66 человек – 42,9%), чем ИЛ-17А (46 человек – 29,9%; p=0,003 и p=0,02 соответственно). У 37 (24,0%) пациентов одновременно наблюдалась гиперпродукция ИЛ-17А и ИЛ-17F, а у 32 (20,8%) – повышение ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-23. Выявлены корреляции между концентрацией ИЛ-17А и ИЛ-17F (r=0,44; p<0,05), ИЛ-17А и ИЛ-23 (r=0,40; p<0,05), ИЛ-17F и ИЛ-23 (r=0,94; p<0,05).

Не отмечено статистически значимых различий между концентрацией ИЛ-17A, ИЛ-17F, ИЛ-23 и частотой их повышения у пациентов с РА, позитивных или негативных по IgM РФ, а также по АЦЦП.

При повышении уровня ИЛ-17А отмечены статистически значимо более высокие индексы CDAI (Clinical Disease Activity Index) и SDAI (Simplified Disease Activity Index), а также концентрация IgM РФ, чем в сравниваемой группе (p<0,05). У пациентов с гиперпродукцией ИЛ-17F выявлено преобладание значений СОЭ и C-реактивного белка по сравнению с нормальными значениями этого показателя (p<0,05). При этом концентрация ИЛ-17А коррелировала со значениями индекса SDAI (r=0,17; p<0,05), IgM РФ (r=0,19; p<0,05) и АЦЦП (r=0,19; p<0,05). При высоких значениях ИЛ-23 статистически значимо ниже было число припухших суставов (из 28; p<0,05), по другим показателям активности заболевания, IgM РФ и АЦЦП группы не различались. Не выявлено различий по клиническим и лабораторным показателям активности РА между больными с одновременным повышением одного, двух или трех цитокинов и группами пациентов с нормальной их концентрацией.

Заключение. У больных РА в развернутую стадию болезни гиперпродукция ИЛ-17F преобладает над частотой повышения ИЛ-17А. Концентрация ИЛ-23 в сыворотке крови статистически значимо выше у пациентов с РА по сравнению с группой контроля, а его высокие значения встречаются у 42,7% пациентов. Совместная гиперпродукция ИЛ-17А и ИЛ-17F; ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-23 не приводит к увеличению провоспалительного потенциала каждого отдельного цитокина.

1. McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL. The IL-17 family of cytokines in health and disease. Immunity. 2019;50(4):892-906. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.021

2. Насонов ЕЛ. Новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний: фокус на ингибиторы интерлейкина 17. Научно-практическая ревматология. 2017;55(1):68-86. doi: 10.14412/1995-4484-2017-68-86

3. Насонов ЕЛ, Коротаева ТВ, Дубинина ТВ, Лила АМ. Ингибиторы ИЛ23/ИЛ17 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новые горизонты. Научно-практическая ревматология. 2019;55(4):400-406. doi: 10.14412/1995-4484-2019-400-406

4. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Коротаева ТВ, Дубинина ТВ, Усачева ЮВ. Роль интерлейкина 17 в патогенезе ревматоидного артрита. Есть ли перспективы применения ингибиторов ИЛ-17? Научно-практическая ревматология. 2023;61(2):165-180. doi: 10.47360/1995-4484-2023-165-180

5. Beringer A, Miossec P. Systemic effects of IL-17 in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2019;15(8):491-501. doi: 10.1038/s41584-019-0243-5

6. Lubberts E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(7):415-429. doi: 10.1038/nrrheum.2015.53

7. Новиков АА, Александрова ЕН, Лукина ГВ. Особенности цитокинового профиля при ревматоидном артрите. Альманах клинической медицины. 2019;47 (5):393-399. doi: 10.18786/2072-0505-2019-47-058

8. Guo YY, Wang NZ, Zhao S, Hou LX, Xu YB, Zhang N. Increased interleukin-23 is associated with increased disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Chin Med J (Engl). 2013;126(5):850-854.

9. Al-Saadany HM, Hussein MS, Gaber RA, Zaytoun HA. Th-17 cells and serum IL-17 in rheumatoid arthritis patients: Correlation with disease activity and severity. The Egyptian Rheumatologist. 2016;38(1):1-7. doi: 10.1016/j.ejr.2015.01.001

10. Abu Al Fadl EM, Fattouh M, Allam AA. High IL-23 level is a marker of disease activity in rheumatoid arthritis. Egypt J Immunol. 2013;20(2):85-92.

11. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9): 2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

12. Taams LS. Interleukin-17 in rheumatoid arthritis: Trials and tribulations. J Exp Med. 2020;217(3):e20192048. doi: 10.1084/jem.20192048

13. Miossec P. Local and systemic effects of IL-17 in joint inflammation: A historical perspective from discovery to targeting. Cell Mol Immunol. 2021;18(4):860-865. doi: 10.1038/s41423-021-00644-5

14. Liu C, Chu D, Kalantar-Zadeh K, George J, Young HA, Liu G. Cytokines: From clinical significance to quantification. Adv Sci (Weinh). 2021;8(15):e2004433. doi: 10.1002/advs.202004433

15. Metawi SA, Abbas D, Kamal MM, Ibrahim MK. Serum and synovial fluid levels of interleukin-17 in correlation with disease activity in patients with RA. Clin Rheumatol. 2011;30(9):1201-1207. doi: 10.1007/s10067-011-1737-y

16. Siloşi I, Boldeanu MV, Cojocaru M, Biciuşcă V, Pădureanu V, Bogdan M, et al. The relationship of cytokines IL-13 and IL-17 with autoantibodies profile in early rheumatoid arthritis. J Immunol Res. 2016;2016:3109135. doi: 10.1155/2016/3109135

17. Costa CM, Santos MATD, Pernambuco AP. Elevated levels of inflammatory markers in women with rheumatoid arthritis. J Immunoassay Immunochem. 2019;40(5):540-554. doi: 10.1080/15321819.2019.1649695

18. Schofield C, Fischer SK, Townsend MJ, Mosesova S, Peng K, Setiadi AF, et al. Characterization of IL-17AA and IL-17FF in rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Bioanalysis. 2016;8(22):2317-2327. doi: 10.4155/bio-2016-0207

19. Misra S, Mondal S, Chatterjee S, Dutta S, Sinha D, Bhattacharjee D, et al. Interleukin-17 as a predictor of subclinical synovitis in the remission state of rheumatoid arthritis. Cytokine. 2022;153:155837. doi: 10.1016/j.cyto.2022.155837

20. Ndongo-Thiam N, Miossec P. A cell-based bioassay for circulating bioactive IL-17: Application to destruction in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74(8):1629-1631. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207110

21. Gullick NJ, Abozaid HS, Jayaraj DM, Evans HG, Scott DL, Choy EH, et al. Enhanced and persistent levels of interleukin (IL)17+ CD4+ T cells and serum IL-17 in patients with early inflammatory arthritis. Clin Exp Immunol. 2013;174(2):292-301. doi: 10.1111/cei.12167

22. Lee K, Min HK, Koh SH, Lee SH, Kim HR, Ju JH, et al. Prognostic signature of interferon-γ and interleurkin-17A in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(5):999-1005. doi: 10.55563/clinexprheumatol/mkbvch

23. Raza K, Falciani F, Curnow SJ, Ross EJ, Lee CY, Akbar AN, et al. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin. Arthritis Res Ther. 2005;7:R784-95. doi: 10.1186/ar1733

24. Kokkonen H, Söderström I, Rocklöv J, Hallmans G, Lejon K, Rantapää Dahlqvist S. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62:383-391. doi: 10.1002/art.27186

25. Yang XO, Chang SH, Park H, Nurieva R, Shah B, Acero L, et al. Regulation of inflammatory responses by IL-17F. J Exp Med. 2008;205(5):1063-1075. doi: 10.1084/jem.20071978

26. Burns LA, Maroof A, Marshall D, Steel KJA, Lalnunhlimi S, Cole S, et al. Presence, function, and regulation of IL-17F-expressing human CD4+ T cells. Eur J Immunol. 2020;50(4):568-580. doi: 10.1002/eji.201948138

27. Zaky DS, El-Nahrery EM. Role of interleukin-23 as a biomarker in rheumatoid arthritis patients and its correlation with disease activity. Int Immunopharmacol. 2016;31:105-108. doi: 10.1016/j.intimp.2015.12.011

28. Kim HR, Cho ML, Kim KW, Juhn JY, Hwang SY, Yoon CH, et al. Up-regulation of IL-23p19 expression in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts by IL-17 through PI3-kinase-, NF-kappaB- and p38 MAPK-dependent signalling pathways. Rheumatology (Oxford). 2007;46(1):57-64. doi: 10.1093/rheumatology/kel159