Тромботический антифосфолипидный синдром: рецидивы тромбозов

Тромботический антифосфолипидный синдром (АФС) – это состояние, поражающее молодых людей, у которых тромбоэмболическое событие возникает в присутствии циркулирующих антифосфолипидных антител (аФЛ).

Цель исследования – оценить частоту рецидивов тромбозов и факторы их риска при антифосфолипидном синдроме.

Материал и методы. В ретроспективное исследование были включены 98 пациентов с АФС, наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с 2014 по 2023 г. Среди них было 66 (67%) женщин и 32 (33%) мужчины. Системная красная волчанка (СКВ) диагностирована у 48 (49%) из 98 больных АФС. Определялись IgG/IgM-антитела к кардиолипину (аКЛ), β2-гликопротеину 1 (аβ2ГП1), IgG-антитела к домену 1 β2-гликопротеина 1 (аβ2ГП1-D1), IgG/IgM-антитела к комплексу фосфатидилсерин/протромбин (aФС/ПТ) и другие факторы риска тромбоза. Для определения уровня аФЛ использовался иммуноферментный (ИФА) и хемолюминесцентный (ХЛА) анализ.

Результаты. Рецидивы тромбозов были зарегистрированы у 62 (63%) из 98 больных. У 24 (38,7%) из 62 пациентов с рецидивирующими тромбозами основной причиной рецидивов была терапия прямыми пероральными антикоагулянтами (ПОАК), длительность приема которых колебалась от 6 до 24 месяцев. Отсутствие постоянной антикоагулянтной терапии у 20 (32,5%) больных было следующим по частоте фактором риска рецидивов. У 17 (27,4%) пациентов рецидивы тромбозов регистрировались на фоне приема варфарина. Рецидивы тромбозов у 10 (41,7%) из 24 пациентов, получающих ПОАК, были артериальной локализации (повторные нарушения мозгового кровообращения). Уровень позитивности по аФЛ не имел значения, но все они имели тройную позитивность по IgG аФЛ, у 5 в дебюте заболевания до назначения антикоагулянтов выявлялся волчаночный антикоагулянт (ВА). По данным ИФА наибольшее значение в отношении рецидива тромбоза имели IgG аФС/ПТ: 45 (72,6%) из 62 пациентов с рецидивами тромбозов были позитивны по IgG аФС/ПТ против 19 (52,8%) из 36 без рецидива тромбоза. При использовании ХЛА аФЛ выявлялись чаще, чем с помощью ИФА; тем не менее, в последних классификационных критериях рекомендовано определение аФЛ методом ИФА. Тройная позитивность по IgG аКЛ, IgG аβ2ГП1, IgG аβ2ГП1-D1 по данным ХЛА также оставалась фактором риска рецидива тромбоза, и риск рецидива возрастал более чем в 3 раза.

Ожирение повышало риск рецидива тромбоза в 5 раз по сравнению с теми, у кого его не было (р=0,01).

Выводы. Рецидивирующий тромбоз при АФС в значительной степени связан с позитивностью по IgG aКЛ, IgG аβ2ГП1, IgG аβ2ГП1-D1, IgG aФС/ПT. Риск рецидива тромбоза значительно возрастал при тройной позитивности по IgG аФЛ в любой их комбинации. Наличие IgG аФЛ любых типов, выявленных как при использовании ИФА, так и с помощью ХЛА, влияло на частоту рецидива тромбоза при АФС.

Ожирение было значимым фактором риска повторного тромбоза.

1. Решетняк ТМ. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция). Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):56-71. doi: 10.14412/19954484-2014-56-71.

2. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

3. Насонов ЕЛ (ред.). Антифосфолипидный синдром. М.:Литте рра;2004. [Nasonov EL (ed.). Antiphospholipid syndrome. Moscow:Litterra;2004 (In Russ.)].

4. Решетняк ТМ, Чельдиева ФА, Нурбаева КС, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром: диагностика, механизм развития, вопросы терапии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2020;4:4-21. doi: 10.25555/THR.2020.4.0940.

5. Bazzan M, Vaccarino A, Stella S, Sciascia S, Montaruli B, Bertero MT, et al.; Piedmont APS Consortium. Patients with antiphosholipid syndrome and thrombotic recurrences: A real world observation (the Piedmont cohort study). Lupus. 2016;25(5):479-485. doi: 10.1177/0961203315617538

6. Brey RL, Muscal E, Chapman J. Antiphospholipid antibodies and the brain: A consensus report. Lupus. 2011;20(2):153-157. doi: 10.1177/0961203310396748

7. Knight JS, Branch DW, Ortel TL. Antiphospholipid syndrome: Advances in diagnosis, pathogenesis, and management. BMJ. 2023;380:e069717. doi: 10.1136/bmj-2021-069717

8. Taraborelli M, Reggia R, Dall’Ara F, Fredi M, Andreoli L, Gerosa M, et al. Longterm outcome of patients with primary antiphospholipid syndrome: A retrospective multicenter study. J Rheumatol. 2017;44(8):1165-1172. doi: 10.3899/jrheum.161364

9. Jackson WG, Oromendia C, Unlu O, Erkan D, DeSancho MT; Antiphospholipid Syndrome Alliance for Clinical Trials and International Networking. Recurrent thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies and arterial thrombosis on antithrombotic therapy. Blood Adv. 2017;1(25):2320-2324. doi: 10.1182/bloodadvances.2017008185

10. Sciascia S, Sanna G, Murru V, Roccatello D, Khamashta MA, Bertolaccini ML. GAPSS: The global anti-phospholipid syndrome score. Rheumatology (Oxford). 2013;52(8):1397-1403. doi: 10.1093/rheumatology/kes388

11. Radin M, Schreiber K, Costanzo P, Cecchi I, Roccatello D, Baldovino S, et al. The adjusted Global AntiphosPholipid Syndrome Score (aGAPSS) for risk stratification in young APS patients with acute myocardial infarction. Int J Cardiol. 2017;240:72-77. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.02.155

12. Чельдиева ФА, Решетняк ТМ, Шумилова АА, Нурбаева КС, Черкасова МВ, Лила АМ, и др. Общий индекс антифосфолипидного синдрома (GAPSS) у пациентов с системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2022; 60(5):546-553. doi: 10.47360/1995-4484-2022-546-553

13. Abu-Zeinah G, Oromendia C, DeSancho MT. Thrombotic risk factors in patients with antiphospholipid syndrome: A single center experience. J Thromb Thrombolysis. 2019;48(2):233-239. doi: 10.1007/s11239-019-01836-7

14. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: A systematic review of the literature. Blood. 2003;101(5):1827-1832. doi: 10.1182/blood-2002-02-0441

15. Andreoli L, Chighizola CB, Banzato A, Pons-Estel GJ, Ramire de Jesus G, Erkan D. Estimated frequency of antiphospholipid antibodies in patients with pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep vein thrombosis: A critical review of the literature. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013;65(11):1869-1873. doi: 10.1002/acr.22066

16. Ginsburg KS, Liang MH, Newcomer L, Goldhaber SZ, Schur PH, Hennekens CH, et al. Anticardiolipin antibodies and the risk for ischemic stroke and venous thrombosis. Ann Intern Med. 1992;117(12):997-1002. doi: 10.7326/0003-4819-117-12-997

17. Levine SR, Brey RL, Tilley BC, Thompson JL, Sacco RL, Sciacca RR, et al.; APASS Investigators. Antiphospholipid antibodies and subsequent thrombo-occlusive events in patients with ischemic stroke. JAMA. 2004;291(5):576-584. doi: 10.1001/jama.291.5.576

18. Janardhan V, Wolf PA, Kase CS, Massaro JM, D’Agostino RB, Franzblau C, et al. Anticardiolipin antibodies and risk of ischemic stroke and transient ischemic attack: The Framingham cohort and offspring study. Stroke. 2004;35(3):736-741. doi: 10.1161/01.STR.0000117575.48205.2D

19. Arvanitakis Z, Brey RL, Rand JH, Schneider JA, Capuano AW, Yu L, et al. Relation of antiphospholipid antibodies to postmortem brain infarcts in older people. Circulation. 2015;131(2):182-189. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.012479

20. Anand P, Mann SK, Fischbein NJ, Lansberg MG. Bilateral internal carotid artery occlusion associated with the antiphospholipid antibody syndrome. Case Rep Neurol. 2014;6(1):50-54. doi: 10.1159/000360473

21. Etemadifar M, Dehghani L, Tahani S, Toghianifar N, Rahaimi M, Eskandari N. Neurological manifestations in patients with antiphospholipid syndrome. Iran J Neurol. 2013;12(4):172-175.

22. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40(9):1725. doi: 10.1002/art.1780400928

23. Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2677-2686. doi: 10.1002/art.34473

24. Решетняк ТМ, Чельдиева ФА, Черкасова МВ, Лила АМ. Клиническое значение антител к комплексу фосфатидилсерин/протромбин. Современная ревматология. 2022;16(2):8186. doi: 10.14412/1996-7012-2022-2-81-86

25. Barbhaiya M, Zuily S, Naden R, Hendry A, Manneville F, Amigo MC, et al.; ACR/EULAR APS Classification Criteria Collaborators. The 2023 ACR/EULAR antiphospholipid syndrome classification criteria. Arthritis Rheumatol. 2023;75(10):1687-1702. doi: 10.1002/art.42624

26. Zhang S, Wu Z, Li P, Bai Y, Zhang F, et al. Evaluation of the clini cal performance of a novel chemiluminescent immunoassay for detection of anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein 1 antibodies in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Medicine (Baltimore). 2015;94(46):e2059. doi: 10.1097/MD.0000000000002059

27. Ünlü O, Zuily S, Erkan D. The clinical significance of antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus. Eur J Rheumatol. 2016;3(2):75-84. doi: 10.5152/eurjrheum.2015.0085

28. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, Amoura Z, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. 2019;78(10):1296-1304. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215213

29. Kearon C, Parpia S, Spencer FA, Baglin T, Stevens SM, Bauer KA, et al. Antiphospholipid antibodies and recurrent thrombosis after a first unprovoked venous thromboembolism. Blood. 2018;131(19):2151-2160. doi: 10.1182/blood-2017-09-805689

30. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2010;8(2):237-242. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03674.x

31. Foddai SG, Radin M, Cecchi I, Rubini E, Barinotti A, Alba P, et al. 2023 ACR/EULAR classification criteria in existing research cohorts: An international study. Rheumatology (Oxford). 2024 Jan 30:keae 058. doi: 10.1093/rheumatology/keae058

32. Cheldieva FA, Shumilova AA, Cherkasova MV, Glukhova SI, Lila AM, Nasonov EL, et al. Risk factors and recurrent thrombosis in primary antiphospholipid syndrome. Explor Immunol. 2023;3:475-489. doi: 10.37349/ei.2023.00114

33. Dufrost V, Darnige L, Reshetnyak T, Vorobyeva M, Jiang X, Yan XX, et al. New insights into the use of direct oral anticoagulants in non-high risk thrombotic APS patients: Literature review and subgroup analysis from a meta-analysis. Curr Rheumatol Rep. 2020;22(7):25. doi: 10.1007/s11926-020-00901-y

34. Correa RCR, Franco CJV, Muñoz-Grajales C, Peñaranda LFP, Hernández JD, Padilla LMR, et al. Use of factor Xa inhibitors in antiphospholipid antibodies syndrome: A series of seven cases. Revista Colombiana de Reumatología. 2018;25(1):16-21. doi: 10.1016/j.rcreu.2017.07.004

35. Dufrost V, Risse J, Reshetnyak T, Satybaldyeva M, Du Y, Yan XX, et al. Increased risk of thrombosis in antiphospholipid syndrome patients treated with direct oral anticoagulants. Results from an international patient-level data meta-analysis. Autoimmun Rev. 2018;17(10):1011-1021. doi: 10.1016/j.autrev.2018.04.009

36. Селиверстов ЕИ, Лобастов КВ, Илюхин ЕА, Апханова ТВ, Ахметзянов РВ, Ахтямов ИФ, и др. Профилактика, диагностика и лечение тромбоза глубоких вен. Рекомендации российских экспертов. Флебология. 2023;17(3):152-296. doi: 10.17116/flebo202317031152

37. Navarro-Carpentieri D, Del Carmen Castillo-Hernandez M, Majluf-Cruz K, Espejo-Godinez G, Carmona-Olvera P, Moreno- Hernandez M, et al. Impact of classical risk factors for arterial or venous thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(5):834-840. doi: 10.1177/1076029617727859

38. Решетняк ТМ, Середавкина НВ, Мач ЭС, Александрова ЕН, Новиков АА, Черкасова МВ, и др. Cубклинические и клинические проявления атеросклероза при антифосфолипидном синдроме. Терапевтический архив. 2008;80(10):6067.

39. Berman H, Ugarte-Gil MF, Espinosa G, Tаssies D, Monteagudo J, Reverter JC, et al. Can inherited thrombophilia modulate the clinical phenotype of patients with antiphospholipid syndrome? Clin Exp Rheumatol. 2013;31(6):926-932.

40. Diz-Kucukkaya R, Hancer VS, Artim-Esen B, Pekcelen Y, Inanc M. The prevalence and clinical significance of inherited thrombophilic risk factors in patients with antiphospholipid syndrome. J Thromb Thrombolysis. 2010;29(3):303-309. doi: 10.1007/s11239-009-0356-9

41. Решетняк ТМ, Патрушев ЛИ, Стукачева ЕА, Мирошников АИ, Тихонова ТЛ, Насонов ЕЛ, и др. Мутации Leiden, G 20210A в гене протромбина и антфосфолипидные антитела при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Терапевтический архив. 2000;72(5):34-38.