Эффективность и безопасность дивозилимаба у пациентов с системной склеродермией: результаты 48 недель рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы LIBERIUS

Цель исследования – оценка эффективности, безопасности и иммуногенности дивозилимаба (ДИВ), анти-CD20 моноклонального антитела, у пациентов с системной склеродермией (ССД).

Материалы и методы. В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше с ССД, соответствующие критериям Американской коллегии ревматологов/Европейского альянса ревматологических ассоциаций (ACR/EULAR, American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology) 2013 г., со значением модифицированного кожного счета по Rodnan (mRSS, modified Rodnan skin score) 10–20 баллов и форсированной жизненной емкостью легких (ФЖЕЛ) ≥40% от должного. Инфузии ДИВ осуществлялись в дозе 250 мг на неделях 0 и 2 и в дозе 500 мг на неделе 24 с последующим введением ДИВ в открытом режиме, начиная с недели 48. В данной публикации представлены данные, полученные за 48 недель исследования (до инфузии ДИВ на неделе 48). Первичной конечной точкой являлось изменение значения mRSS на неделе 48 относительно исходного уровня. В качестве вторичной конечной точки учитывалось изменение ФЖЕЛ на неделе 48. Показатели безопасности включали в себя частоту и профиль нежелательных явлений и нежелательных реакций (НР). Оценка иммуногенности проводилась путем определения связывающих (САТ) и нейтрализующих антител на неделях 2, 24 и 48.

Результаты. 151 пациент рандомизирован в группы ДИВ (n=76) и плацебо (n=75). Большинство участников были женского пола; медиана длительности заболевания составила около 3–4 лет. Исходно в группах ДИВ и плацебо mRSS составлял в среднем 14 и 13 баллов, а его изменение на неделе 48 составило –5,8±1,1 и –2,7±1,0 соответственно (разница скорректированных средних –3,1; 95%-й доверительный интервал: -4,5; -1,7; p<0,0001). На фоне терапии ДИВ наблюдалась стабилизация функции легких. Продемонстрирован сопоставимый профиль безопасности ДИВ и плацебо. Наиболее частыми НР были инфузионные реакции и снижение числа лимфоцитов. В группе ДИВ тяжелых и серьезных НР не зарегистрировано. Все НР были 1–2-й степени тяжести. У 5,3% (4/76) пациентов в группе ДИВ выявлены САТ без нейтрализующей активности.

Заключение. ДИВ продемонстрировал статистически значимое снижение выраженности кожного фиброза, положительное влияние на функцию внешнего дыхания и благоприятный профиль безопасности, что позволяет рассматривать его в качестве актуальной терапевтической опции при ССД.

1. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017; 390(10103):1685-1699. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30933-9

2. Del Galdo F, Lescoat A, Conaghan PG, Bertoldo E, Čolić J, Santiago T, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis: 2023 update. Ann Rheum Dis. 2025;84(1):29-40. doi: 10.1136/ard-2024-226430

3. Volkmann ER, Andréasson K, Smith V. Systemic sclerosis. Lancet. 2023;401:304-318. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01692-0

4. Ананьева ЛП. Новые направления в лечении системной склеродермии (системного прогрессирующего склероза). Доктор.Ру. 2021;20(7):32-39. doi: 10.31550/1727-2378-2021-20-7-32-39

5. Ананьева ЛП, Тюрин ИЕ, Конева ОА, Гарзанова ЛА, Лила АМ. Интерстициальные заболевания легких при системном прогрессирующем склерозе (системной склеродермии). Современная ревматология. 2021;15(1S):1-62. doi: 10.14412/1996-7012-2021-1S-1-62

6. Насонов ЕЛ (ред.). Российские клинические рекомендации. Ревматология. М.:ГЭОТАР-Медиа;2020.

7. Гарзанова ЛА, Ананьева ЛП, Конева ОА, Десинова ОВ, Старовойтова МН, Овсянникова ОБ, и др. Переносимость и безопасность ритуксимаба при системной склеродермии. Научнопрактическая ревматология. 2023;61(2):199-206. doi: 10.47360/1995-4484-2023-199-206

8. Cutolo M, Soldano S, Smith V. Pathophysiology of systemic sclerosis: Current understanding and new insights. Expert Rev Clin Immunol. 2019;(15):753-764. doi: 10.1080/1744666X.2019.1614915

9. Scaletti C, Pratesi S, Bellando Randone S, Di Pietro L, Campochiaro C, Annunziato F, Matucci Cerinic M. The B-cells paradigm in systemic sclerosis: An update on pathophysiology and B-cell-targeted therapies. Clin Exp Immunol. 2025;219(1): uxae098. doi: 10.1093/cei/uxae098

10. Corneth OBJ, Neys SFH, Hendriks RW. Aberrant B cell signaling in autoimmune diseases. Cells. 2022;11:3391. doi: 10.3390/cells11213391

11. Thoreau B, Chaigne B, Mouthon L. Role of B-cell in the pathogenesis of systemic sclerosis. Front Immunol. 2022;13:933468. doi: 10.3389/fimmu.2022.933468

12. Бойко ОВ, Бойко АН, Яковлев ПА, Зинкина-Орихан АВ, Котов СВ, Линькова ЮН, и др. Результаты I фазы клинического исследования моноклонального антитела против CD20 (BCD-132): фармакокинетика, фармакодинамика и безопасность. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019;119(10-2):87-95. doi: 10.17116/jnevro201911910287

13. van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, Tyndall A, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2013;72(11):1747-1755. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204424

14. Khanna D, Furst DE, Clements PJ, Allanore Y, Baron M, Czirjak L, et al. Standardization of the modified Rodnan skin score for use in clinical trials of systemic sclerosis. J Scleroderma Relat Disord. 2017;2(1):11-18. doi: 10.5301/jsrd.5000231

15. Hinchcliff M, Beaumont JL, Thavarajah K, Varga J, Chung A, Podlusky S, et al. Validity of two new patient-reported outcome measures in systemic sclerosis: Patient-Reported Outcomes Measurement Information System 29-item Health Profile and Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Dyspnea short form. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(11):1620-1628. doi: 10.1002/acr.20591

16. Lins L, Carvalho FM. SF-36 total score as a single measure of health-related quality of life: Scoping review. SAGE Open Med. 2016;4:2050312116671725. doi: 10.1177/2050312116671725

17. Szende A, Janssen B, Cabases J (eds). Self-reported population health: An international perspective based on EQ-5D. Dordrecht (NL):Springer;2014.

18. Khanna D, Lin CJF, Furst DE, Goldin J, Kim G, Kuwana M, et al.; focuSSced investigators. Tocilizumab in systemic sclerosis: A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2020;8(10):963-974. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30318-0

19. Khanna D, Denton CP, Lin CJF, van Laar JM, Frech TM, Anderson ME, et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: Results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate). Ann Rheum Dis. 2018;77(2):212-220. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211682

20. Khanna D, Lin CJF, Furst DE, Wagner B, Zucchetto M, Raghu G, et al. Long-term safety and efficacy of tocilizumab in early systemic sclerosis-interstitial lung disease: Open-label extension of a phase 3 randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(6):674-684. doi: 10.1164/rccm.202103-0714OC

21. Kuzumi A, Ebata S, Fukasawa T, Matsuda KM, Kotani H, Yoshizaki-Ogawa A, et al. Long-term outcomes after rituximab treatment for patients with systemic sclerosis: Follow-up of the DESIRES trial with a focus on serum immunoglobulin levels. JAMA Dermatol. 2023;159(4):374-383. doi: 10.1001/jamadermatol.2022.6340

22. Бойко АН, Алифирова ВМ, Лукашевич ИГ, Гончарова ЗА, Грешнова ИВ, Заславский ЛГ, и др. Эффективность и безопасность 24 недель применения дивозилимаба среди пациентов с рассеянным склерозом в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования BCD-132-2. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023;123(4):37-47. doi: 10.17116/jnevro202312304137

23. Wyss A, Jordan S, Graf N, Carreira PE, Distler J, Cerinic MM, et al.; EUSTAR collaborators. Does regression of skin thickening predict improvement of internal organ involvement and survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis? A EUSTAR analysis. Arthritis Res Ther. 2024;26(1):187. doi: 10.1186/s13075-024-03418-2