Клиническое значение антител к NR2-субъединице глу таматных Nметил-D-аспартат-рецепторов (аNMDAR) у больных системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом

Цель исследования – определить клиническое значение гиперпродукции антител к NR2-субъединице глутаматных N-метил-D-аспартат-рецепторов (аNMDAR, anti-N-methyl-D-aspartate receptors) у больных системной красной волчанкой (СКВ) и антифосфолипидным синдромом (АФС).

Материал и методы. В исследование включены 66 пациентов с достоверными диагнозами СКВ и АФС (СКВ – 24 пациента; СКВ+АФС – 18 пациентов; первичный АФС – 24 пациента). Преобладали женщины (72,7%) молодого возраста (в среднем 35,5±10,2 года). Все пациенты обследованы по стандартам, рекомендованным Ассоциацией ревматологов России, а также осмотрены психиатром. У 62 (93,9%) из них выявлены нейропсихиатрические синдромы, преимущественно психиатрические. У всех пациентов и 20 здоровых доноров, подобранных по полу и возрасту, методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови определялось содержание aNMDAR.

Результаты. Концентрация aNMDAR у пациентов с неврологическими проявлениями СКВ и АФС была статистически значимо выше, чем у здоровых доноров (в среднем 4,32±2,0 и 2,96±1,44 нг/мл соответственно; р=0,042). У пациентов с повышенной концентрацией aNMDAR была статистически значимо выше (р<0,05) вероятность выявления таких неврологических проявлений, как острое нарушение мозгового кровообращения, преходящее нарушение мозгового кровообращения, эпилепсия (отношение шансов (ОШ) – 9,0), а также биполярного аффективного расстройства (ОШ=14,0), и статистически не значимо выше – шизотипического расстройства (ОШ=3,8) и умеренных когнитивных нарушений по органическому типу (ОШ=2,15). Вероятность выявления АФС у больных с повышенным уровнем aNMDAR была выше в 1,7 раза, высокого риска тромбоза по индексу GAPSS (Global Anti-Phospholipid Syndrome Score) – в 4,28 раза, позитивности по антифосфолипидным антителам (к кардиолипину, β2-гликопротеину 1, комплексу фосфатидилсерин/протромбин) и антителам к двуспиральнеой ДНК – в 2,5–6,73 раза (различия статистически не значимы).

Заключение. аNMDAR могут играть важную роль в развитии определенных нейропсихиатрических проявлений у больных СКВ и АФС. Целесообразно проведение более масштабных исследований, направленных на подтверждение необходимости определения аNMDAR в качестве биомаркера для диагностики и мониторинга прогрессирования нейропсихиатрических проявлений СКВ и АФС.

1. Shaban A, Leira EC. Neurological complications in patients with systemic lupus erythematosus. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019;19(12):97. doi: 10.1007/s11910-019-1012-1

2. Hanly JG, Inanç M. The neurology of lupus. J Neurol Sci. 2021;424:117419. doi: 10.1016/j.jns.2021.117419

3. Борисова АБ, Лисицына ТА, Вельтищев ДЮ, Решетняк ТМ. Психические расстройства у больных системной красной волчанкой: ассоциация с активностью и течением ревматического заболевания. Терапевтический архив. 2023;95(5):392-397. doi: 10.26442/00403660.2023.05.202208

4. Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017.

5. Решетняк ТМ, Чельдиева ФА, Нурбаева КС, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром: диагностика, механизм развития, вопросы терапии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2020;(4):4-21. doi: 10.25555/THR.2020

6. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al.; Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: Clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002;46(4):1019-1027. doi: 10.1002/art.10187

7. Sciascia S, Amigo MC, Roccatello D, Khamashta M. Diagnosing antiphospholipid syndrome: ‘Extra-criteria’ manifestations and technical advances. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(9):548-560. doi: 10.1038/nrrheum.2017.124

8. Борисова АБ, Лисицына ТА, Вельтищев ДЮ, Решетняк ТМ, Серавина ОФ, Ковалевская ОБ, и др. Психические расстройства у больных антифосфолипидным синдромом: ассоциация с клинико-иммунологическими проявлениями заболевания. Научно-практическая ревматология. 2024;62(2):176-185. doi: 10.47360/1995-4484-2024-176-185

9. Deijns SJ, Broen JCA, Kruyt ND, Schubart CD, Andreoli L, Tincani A, et al. The immunologic etiology of psychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus: A narrative review on the role of the blood brain barrier, antibodies, cytokines and chemokines. Autoimmun Rev. 2020;19(8):102592. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102592

10. Sato S, Temmoku J, Fujita Y, Yashiro-Furuya M, Matsuoka N, Asano T, et al. Autoantibodies associated with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: The quest for symptom-specific biomarkers. Fukushima J Med Sci. 2020;66(1):1-9. doi: 10.5387/fms.2020-02

11. Tay SH, Fairhurst AM, Mak A. Clinical utility of circulating antiN-methyl-D-aspartate receptor subunits NR2A/B antibody for the diagnosis of neuropsychiatric syndromes in systemic lupus erythematosus and Sjögren’s syndrome: An updated meta-analysis. Autoimmun Rev. 2017;16(2):114-122. doi: 10.1016/j.autrev.2016.12.002

12. Omdal R, Brokstad K, Waterloo K, Koldingsnes W, Jonsson R, Mellgren SI. Neuropsychiatric disturbances in SLE are associated with antibodies against NMDA receptors. Eur J Neurol. 2005;12(5):392-398. doi: 10.1111/j.1468-1331.2004.00976.x

13. Топузова МП, Алексеева ТМ, Панина ЕБ, Вавилова ТВ, Поспелова МЛ, Иванова НЕ. NR2-антитела как диагностический и прогностический биомаркер при инсульте. Артериальная гипертензия. 2020;26(1):27-36. doi: 10.18705/1607-419X-2020-26-1-27-36

14. Gerosa M, Poletti B, Pregnolato F, Castellino G, Lafronza A, Silani V, et al. Antiglutamate receptor antibodies and cognitive impairment in primary antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2016;7:5. doi: 10.3389/fimmu.2016.00005

15. Yang Y, Yuan C, Shen SQ, Wang XE, Mei QH, Jiang WQ, et al. Autoantibodies to NR2A peptide of the glutamate/NMDA receptor in patients with seizure disorders in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Mediators Inflamm. 2017;2017:5047898. doi: 10.1155/2017/5047898

16. Pearlman DM, Najjar S. Meta-analysis of the association between N-methyl-d-aspartate receptor antibodies and schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, and major depressive disorder. Schizophr Res. 2014;157(1-3):249-258. doi: 10.1016/j.schres.2014.05.001

17. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40(9):1725. doi: 10.1002/art.1780400928

18. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

19. Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum. 1992;35(6):630-640. doi: 10.1002/art.1780350606

20. Gladman D, Ginzler E, Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al. The development and initial validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology damage index for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1996;39(3):363-369. doi: 10.1002/art.1780390303

21. Sciascia S, Sanna G, Murru V, Roccatello D, Khamashta MA, Bertolaccini ML. GAPSS: The Global Anti-Phospholipid Syndrome Score. Rheumatology (Oxford). 2013;52(8):1397-1403. doi: 10.1093/rheumatology/kes388

22. Чельдиева ФА, Решетняк ТМ, Шумилова АА, Нурбаева КС, Черкасова МВ, Самаркина ЕЮ, и др. Глобальная шкала оценки риска развития клинических проявлений антифосфолипидного синдрома (GAPSS) у пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом. Современная ревматология. 2023;17(1): 31-37. doi: 10.14412/1996-7012-2023-1-31-37

23. Какорина ЕП, Максимова МВ, Мишнев ОД. Использование Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10) в практике отечественной медицины. М.;2012.

24. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition; 2013.

25. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr. Scand. 1983;67:361-370. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x

26. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382-389. doi: 10.1192/bjp.134.4.382

27. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959;32(1):50-55. doi: 10.1111/j.2044-8341.1959.tb00467.x

28. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bédirian V, Charbonneau S, Whitehead V, Collin I, et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: A brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005;53(4):695-699. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221.x

29. Carrión-Barberà I, Salman-Monte TC, Vílchez-Oya F, Monfort J. Neuropsychiatric involvement in systemic lupus erythematosus: A review. Autoimmun Rev. 2021;20(4):102780. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102780

30. Ricarte IF, Dutra LA, Abrantes FF, Toso FF, Barsottini OGP, Silva GS, et al. Neurologic manifestations of antiphospholipid syndrome. Lupus. 2018;27(9):1404-1414. doi: 10.1177/0961203318776110

31. Hirohata S, Arinuma Y, Yanagida T, Yoshio T. Blood-brain barrier damages and intrathecal synthesis of anti-N-methyl-D-aspartate receptor NR2 antibodies in diffuse psychiatric/neuropsychological syndromes in systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther. 2014;16(2):R77. doi: 10.1186/ar4518

32. Lauvsnes MB, Omdal R. Systemic lupus erythematosus, the brain, and anti-NR2 antibodies. J Neurol. 2012;259(4):622-629. doi: 10.1007/s00415-011-6232-5

33. Arinuma Y. Antibodies and the brain: Anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibody and the clinical effects in patients with systemic lupus erythematosus. Curr Opin Neurol. 2018;31(3):294-299. doi: 10.1097/WCO.0000000000000554