Воспалительный ответ культивируемых макрофагов пациентов с нелеченной системной склеродермией

Введение. Хроническое воспаление является одним из основных факторов прогрессирования системной склеродермии (ССД). Макрофаги, активированные по провоспалительному пути, могут рассматриваться как основные клетки, поддерживающие хроническое системное воспаление.

Цель исследования – оценка воспалительного ответа и резистентности макрофагов у пациентов с системной склеродермией для определения наиболее значимых медиаторов воспаления в патогенезе данного заболевания.

Материалы и методы. В исследование включено 34 пациента с нелеченной ССД и 17 человек контрольной группы. Макрофаги получали путем культивирования моноцитов периферической крови. Ответ макрофагов анализировался по отклонениям показателей базальной, стимулированной липополисахаридами (ЛПС) и рестимулированной секреции по фактору некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкину (ИЛ) 1β, CCL2 (C-C motif

ligand 2) и ИЛ-8 у больных ССД по сравнению с контролем. Оценка уровня базальной и ЛПС-стимулированной секреции проводилась на 1-е сутки. Вторую стимуляцию ЛПС проводили на 7-е сутки для оценки ответа клетки на повторную стимуляцию (рестимулированная секреция) для характеристики резистентности иммунного ответа макрофагов. Резистентность (толерантность) клеток рассчитывалась как отношение секреции при повторной стимуляции к ЛПС-стимулированной секреции. Концентрации ФНО-α, ИЛ-1β, CCL2 и ИЛ-8 в культуральной жидкости определялись с использованием иммуноферментного анализа.

Результаты. Базальная и рестимулированная секреция всех исследуемых цитокинов макрофагами, полученными из моноцитов периферической крови, была статистически значимо выше в группе ССД по сравнению с контрольной группой; ЛПС-стимулированная секреция в группе ССД была выше только по ИЛ-1β. Нарушение резистентности иммунного ответа макрофагов по CCL2 выявлено у 50% пациентов с нелеченной ССД.

Заключение. Результаты исследования демонстрируют провоспалительный ответ макрофагов с повышенными уровнями базальной и рестимулированной секреции ФНО-α, ИЛ-1β, CCL2 и ИЛ-8, а также нарушение резистентности иммунного ответа макрофагов у нелеченных пациентов с ССД по CCL2. Полученные данные свидетельствуют об активном участии CCL2 в развитии хронического воспаления у больных ССД, что может рассматриваться как основание для разработки новых терапевтических подходов при ССД. 

1. Volkmann ER, Andréasson K, Smith V. Systemic sclerosis. Lancet. 2023;401(10373):304-318. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01692-0

2. Moore DF, Steen VD. Racial disparities in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin North Am. 2020;46(4):705-712. doi: 10.1016/J.RDC.2020.07.009

3. Coffey CM, Radwan YA, Sandhu AS, Crowson CS, Bauer PR, Matteson EL, et al. Epidemiology and trends in survival of systemic sclerosis in Olmsted county (1980–2018): A population-based study. J Scleroderma Relat Disord. 2021;6(3):264-270. doi: 10.1177/23971983211026853

4. Li JX. Secular trends in systemic sclerosis mortality in the United States from 1981 to 2020. Int J Environ Res Public Health. 2022;19(22):15088. doi: 10.3390/ijerph192215088

5. Bazsó A, Szodoray P, Shoenfeld Y, Kiss E. Biomarkers reflecting the pathogenesis, clinical manifestations, and guide therapeutic approach in systemic sclerosis: A narrative review. Clin Rheumatol. 2024;43:3055-3072. doi: 10.1007/s10067-024-07123-y

6. Truchetet ME, Brembilla NC, Chizzolini C. Current concepts on the pathogenesis of systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2023;64(3):262-283. doi: 10.1007/s12016-021-08889-8

7. Trombetta AC, Soldano S, Contini P, Tomatis V, Ruaro B, Paolino S, et al. A circulating cell population showing both M1 and M2 monocyte/macrophage surface markers characterizes systemic sclerosis patients with lung involvement. Respir Res. 2018;19(1):186. doi: 10.1186/s12931-018-0891-z

8. Cutolo M, Soldano S, Smith V. Pathophysiology of systemic sclerosis: Current understanding and new insights. Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(7):753-764. doi: 10.1080/1744666X.2019.1614915

9. Peng Y, Zhou M, Yang H, Qu R, Qiu Y, Hao J, et al. Regulatory mechanism of M1/M2 macrophage polarization in the development of autoimmune diseases. Mediators Inflamm. 2023;2023:8821610. doi: 10.1155/2023/8821610

10. Yang S, Zhao M, Jia S. Macrophage: Key player in the pathogenesis of autoimmune diseases. Front Immunol. 2023;14:1080310. doi: 10.3389/fimmu.2023.1080310

11. Bekkering S, Blok BA, Joosten LA, Riksen NP, van Crevel R, Netea MG. In vitro experimental model of trained innate immunity in human primary monocytes. Clin Vaccine Immunol. 2016;23(12):926-933. doi: 10.1128/CVI.00349-16

12. Simpson E. Medawar’s legacy to cellular immunology and clinical transplantation: A commentary on Billingham, Brent and Medawar (1956) ‘Quantitative studies on tissue transplantation immunity. III. Actively acquired tolerance.’ Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2015;370(1666):20140382. doi: 10.1098/RSTB.2014.0382

13. Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Actively acquired tolerance’ of foreign cells. Nature. 1953;172:603-606.

14. Murphy K. Autoimmunity and transplantation. In: Murphy K, Weaver C (eds). Janeway’s Immunobiology. 2015. URL: https://www.numerade.com/books/chapter/autoimmunity-and-transplantation/ (Accessed: 1st November 2024).

15. Jeljeli M, Riccio LGC, Doridot L, Chêne C, Nicco C, Chouzenoux S, et al. Trained immunity modulates inflammation-induced fibrosis. Nat Commun. 2019;10(1):5670. doi: 10.1038/s41467-019-13636-x

16. Калашникова СА, ЛВ. Использование бактериального липополисахарида для моделирования патологических процессов в медико-биологических исследованиях (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. 2017;24(2):209- 219. doi: 10.12737/article_5947d50a4ddf68.91843258

17. Perosa F, Prete M, Di Lernia G, Ostuni C, Favoino E, Valentini G. Anti-centromere protein A antibodies in systemic sclerosis: Significance and origin. Autoimmun Rev. 2016;15(1):102-109. doi: 10.1016/J.AUTREV.2015.10.001

18. Tiniakou E, Crawford J, Darrah E. Insights into origins and specificities of autoantibodies in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol. 2021;33(6):486-494. doi: 10.1097/BOR.0000000000000834

19. Murdaca G, Spanò F, Contatore M, Guastalla A, Puppo F. Potential use of TNF-α inhibitors in systemic sclerosis. Immunotherapy. 2014;6(3):283-289. doi: 10.2217/imt.13.173

20. Xu D, Mu R, Wei X. The roles of IL-1 family cytokines in the pathogenesis of systemic sclerosis. Front Immunol. 2019;10:2025. doi: 10.3389/fimmu.2019.02025

21. Lin C, Jiang Z, Cao L, Zou H, Zhu X. Role of NLRP3 inflammasome in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2022;24(1):196. doi: 10.1186/s13075-022-02889-5

22. Carvalheiro T, Horta S, van Roon JAG, Santiago M, Salvador MJ, Trindade H, et al. Increased frequencies of circulating CXCL10-, CXCL8- and CCL4-producing monocytes and Siglec-3-expressing myeloid dendritic cells in systemic sclerosis patients. Inflamm Res. 2018;67(2):169-177. doi: 10.1007/s00011-017-1106-7

23. Rudnik M, Hukara A, Kocherova I, Jordan S, Schniering J, Milleret V, et al. Elevated fibronectin levels in profibrotic CD14+ monocytes and CD14+ macrophages in systemic sclerosis. Front Immunol. 2021;12:642891. doi: 10.3389/fimmu.2021.642891

24. Codullo V, Baldwin HM, Singh MD, Fraser AR, Wilson C, Gilmour A, et al. An investigation of the inflammatory cytokine and chemokine network in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2011;70(6):1115-1121. doi: 10.1136/ard.2010.137349

25. Al-Adwi Y, Westra J, van Goor H, Burgess JK, Denton CP, Mulder DJ. Macrophages as determinants and regulators of fibrosis in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2023;62(2):535-545. doi: 10.1093/rheumatology/keac410

26. Distler JH, Akhmetshina A, Schett G, Distler O. Monocyte chemoattractant proteins in the pathogenesis of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009;48(2):98-103. doi: 10.1093/rheumatology/ken401

27. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Trained immunity: A memory for innate host defense. Cell Host Microbe. 2011;9(5):355-361. doi: 10.1016/j.chom.2011.04.006

28. Badii M, Gaal O, Popp RA, Crișan TO, Joosten LAB. Trained immunity and inflammation in rheumatic diseases. Joint Bone Spine. 2022;89(4):105364. doi: 10.1016/j.jbspin.2022.105364

29. Bhandari R, Ball MS, Martyanov V, Popovich D, Schaafsma E, Han S, et al. Profibrotic activation of human macrophages in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2020;72(7):1160-1169. doi: 10.1002/art.41243

30. Antonelli A, Ferri C, Fallahi P, Ferrari SM, Giuggioli D, Colaci M, et al. CXCL10 (alpha) and CCL2 (beta) chemokines in systemic sclerosis – A longitudinal study. Rheumatology (Oxford). 2008;47(1):45-49. doi: 10.1093/rheumatology/kem313

31. Hasegawa M, Fujimoto M, Matsushita T, Hamaguchi Y, Takehara K, Sato S. Serum chemokine and cytokine levels as indicators of disease activity in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2011; 30(2): 231-237. doi: 10.1007/s10067-010-1610-4

32. Kania G, Rudnik M, Distler O. Involvement of the myeloid cell compartment in fibrogenesis and systemic sclerosis. Nat Rev Rheumatol. 2019;15(5):288-302. doi: 10.1038/S41584-019-0212-Z

33. Zanin-Silva DC, Van Kooten N, Papadimitriou T, Dorst D, Walgreen B, Vitters E, et al. Monocytes drive myofibroblast contraction in a 3D skin model used to understand fibrosis in systemic sclerosis Ann Rheum Dis. 2024;83(1):1907-1908.

34. Meli M, Gitzelmann G, Koppensteiner R, Amann-Vesti BR. Predictive value of nailfold capillaroscopy in patients with Raynaud’s phenomenon. Clin Rheumatol. 2006;25(2):153-158. doi: 10.1007/S10067-005-1146-1

35. Spencer-Green G. Outcomes in primary Raynaud phenomenon: A meta-analysis of the frequency, rates, and predictors of transition to secondary diseases. Arch Intern Med. 1998;158(6):595-600. doi: 10.1001/ARCHINTE.158.6.595

36. Bissell LA, Abignano G, Emery P, Del Galdo F, Buch MH. Absence of scleroderma pattern at nail fold capillaroscopy valuable in the exclusion of scleroderma in unselected patients with Raynaud’s phenomenon. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17(1):262-283. doi: 10.1186/s12891-016-1206-5