Оценка эффективности длительной терапии отечественным биоаналогом ритуксимаба (Ацеллбия) при болезни Шёгрена в условиях реальной клинической практики

Цель исследования – оценить эффективность длительной терапии отечественным биоаналогом ритуксимаба (РТМ) при болезни Шёгрена (БШ) в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. В ретроспективное исследование включено 53 пациента с БШ, соответствующих критериям Американской коллегии ревматологов и Европейского альянса ревматологических ассоциаций 2016 г., а также российским критериям 2001 г., наблюдавшихся в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой с 2017 по 2024 г. и получавших длительную терапию РТМ (российский биоаналог – Ацеллбия (АО «БИОКАД», п. Стрельна).

В динамике оценивались клинические и лабораторные признаки активности болезни, результаты стоматологических и офтальмологических тестов, а также частота возникновения новых системных проявлений и лимфом.

Результаты. Медиана длительности терапии РТМ составила 27 [19; 55] мес., суммарной дозы препарата – 4 [3,5; 5,5] г. До назначения РТМ у 13 (25%) пациентов имелись рецидивирующие паротиты, которые на фоне терапии РТМ во всех случаях были купированы. Стойкое увеличение слюнных желез отмечалось у 10 (20,4%) пациентов, у 9 из них оно было купировано. Констатирован статистически значимый прирост количества слюны по данным стимулированной сиалометрии (с 1,5 [0,5; 3] до 2,4 [1,4; 3,5] мл; p=0,002); нарастание количества слюны выявлено у 51% пациентов, стабилизация – у 28,6%, уменьшение – у 20,4%. При оценке динамики состояния слюнных желез по данным ультразвукового исследования размеры гипоэхогенных аваскулярных образований значимо уменьшились (с 1,8 [1,3; 2,3] до 1,3 [1,1; 1,5] мм; p<0,001). По индексу ультразвуковой активности стабилизация отмечена у 67,4%, улучшение – у 27,9%, ухудшение – у 4,7% пациентов. При изучении сиалографической динамики размеры полостей, заполненных контрастным препаратом, статистически значимо уменьшились (с 1,5 [1,5; 2,5] до 1,0 [0; 1,5] мм; p<0,001). При оценке сиалографических стадий стабилизация отмечена у 67,5%, улучшение – у 32,5% пациентов, ухудшения не было ни в одном случае. При исследовании состояния слезных желез констатировано статистически значимое нарастание лакримации по данным стимулированного теста Ширмера (с 6 [3,75; 12] до 8 [5; 15] мм; p=0,005); прирост количества выделяемой слезы отмечен у 38% пациентов, стабилизация – у 40,6%, уменьшение – у 21,4%. Отмечалась тенденция к нарастанию времени разрыва слезной пленки, однако статистически не значимая (с 5 [3,75; 9,25] до 5,5 [4; 9] с; p=0,35). Эпителиопатия роговицы на фоне терапии была купирована у 44% и сохранялась у 56% пациентов; ухудшение состояния роговицы в ходе лечения отмечалось у единичных больных, при этом случаев образования язвы или прободения роговицы не зарегистрировано. На фоне терапии констатировано статитсически значимое снижение изначально повышенной скорости оседания эритроцитов, уровней гамма-глобулинов, IgG, IgA, IgM, ревматоидного фактора, нарастание концентрации С3-компонента комплемента, купирование моноклональной гаммапатии, в то время как динамика уровней С4-компонента комплемента и криоглобулинов была разнонаправленной. Медиана длительности деплеции В-лимфоцитов составила 5 [4; 6] мес., а поддерживать постоянную деплецию удавалось только у 59,6% пациентов. На фоне терапии индекс системной активности БШ (ESSDAI, EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index) статистически значимо снизился (его медиана уменьшилась с 5 [2; 8] до 1 [0; 3]; p<0,001), а минимальное клинически значимое улучшение по данному индексу достигнуто у 66,6% пациентов. В ходе наблюдения у 1 пациентки развилось новое поражение кожи (по типу волчанки обморожения), других новых системных проявлений зарегистрировано не было, как и случаев развития лимфомы.

Заключение. По данным ретроспективного исследования, проведенного в условиях реальной клинической практики, длительная терапия отечественным биоаналогом РТМ в большинстве случаев (60–80%) приводила к стабилизации или улучшению различных проявлений БШ. РТМ может применяться в лечении не только системных, но и железистых проявлений БШ. При этом, учитывая отсутствие оптимального ответа на терапию РТМ в ряде случаев БШ, требуется изучение эффективности препаратов, вызывающих более глубокую деплецию В-лимфоцитов.

1. Tzioufas AG, Voulgarelis M. Update on Sjögren’s syndrome autoimmune epithelitis: From classification to increased neoplasias. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2007;21(6):989-1010. doi: 10.1016/j.berh.2007.09.001

2. van Ginkel MS, Haacke EA, Bootsma H, Arends S, van Nimwegen JF, Verstappen GM, et al. Presence of intraepithelial B-lymphocytes is associated with the formation of lymphoepithelial lesions in salivary glands of primary Sjögren’s syndrome patients. Clin Exp Rheumatol. 2019;37 Suppl 118(3):42-48.

3. Сафонова ТН, Васильев ВИ, Лихванцева ВГ. Синдром Шёгрена: руководство для врачей. М.:Издательство Московского государственного университета;2013.

4. Chatzis LG, Stergiou IE, Goules AV, Pezoulas V, Tsourouflis G, Fotiadis D, et al. Clinical picture, outcome and predictive factors of lymphoma in primary Sjögren’s syndrome: Results from a harmonized dataset (1981–2021). Rheumatology (Oxford). 2022;61(9):3576-3585. doi: 10.1093/rheumatology/keab939

5. Hernández-Molina G, Kostov B, Brito-Zerón P, Vissink A, Mandl T, Hinrichs AC, et al.; Sjögren Big Data Consortium. Characterization and outcomes of 414 patients with primary SS who developed haematological malignancies. Rheumatology (Oxford). 2022;62(1):243-255. doi: 10.1093/rheumatology/keac205

6. Pringle S, Verstappen GM, van Ginkel MS, Nakshbandi U, Girigoria Z, Bootsma H, et al. Lymphoepithelial lesions in the salivary glands of primary Sjögren’s syndrome patients: The perfect storm? Clin Exp Rheumatol. 2022;40(12):2434-2442. doi: 10.55563/clinexprheumatol/06an99

7. Dass S, Bowman SJ, Vital EM, Ikeda K, Pease CT, Hamburger J, et al. Reduction of fatigue in Sjögren syndrome with rituximab: Results of a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study. Ann Rheum Dis. 2008;67(11):1541-1544. doi: 10.1136/ard.2007.083865

8. Meijer JM, Meiners PM, Vissink A, Spijkervet FK, Abdulahad W, Kamminga N, et al. Effectiveness of rituximab treatment in primary Sjögren’s syndrome: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2010;62(4):960-968. doi: 10.1002/art.27314

9. Devauchelle-Pensec V, Mariette X, Jousse-Joulin S, Berthelot JM, Perdriger A, Puéchal X, et al. Treatment of primary Sjögren syndrome with rituximab: A randomized trial. Ann Intern Med. 2014;160(4):233-242. doi: 10.7326/M13-1085

10. Bowman SJ, Everett CC, O’Dwyer JL, Emery P, Pitzalis C, Ng WF, et al. Randomized controlled trial of rituximab and cost-effectiveness analysis in treating fatigue and oral dryness in primary Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheumatol. 2017;69(7):1440-1450. doi: 10.1002/art.40093

11. Arends S, Verstappen GM, de Wolff L, Pringle S, Kroese FGM, Vissink A, et al. Why do drug treatments fail in Sjögren’s disease? Considerations for treatment, trial design and interpretation of clinical efficacy. Expert Rev Clin Immunol. 2023;19(10):1187-1194. doi: 10.1080/1744666X.2023.2234641

12. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Bombardieri S, Bootsma H, De Vita S, Dörner T, et al.; EULAR-Sjögren Syndrome Task Force Group. EULAR recommendations for the management of Sjögren’s syndrome with topical and systemic therapies. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):3-18. doi: 10.1136/annrheum-dis-2019-216114

13. Price EJ, Benjamin S, Bombardieri M, Bowman S, Carty S, Ciurtin C, et al. British Society for Rheumatology guideline on management of adult and juvenile onset Sjögren disease. Rheumatology (Oxford). 2025;64(2):409-439. doi: 10.1093/rheumatology/keae152

14. Flores-Chávez A, Kostov B, Solans R, Fraile G, Maure B, Feijoo-Massó C, et al.; GEAS-SS SEMI Registry. Severe, life-threatening phenotype of primary Sjögren’s syndrome: Clinical characterisation and outcomes in 1580 patients (GEAS-SS Registry). Clin Exp Rheumatol. 2018;36 Suppl 112(3):121-129.

15. Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН, Князева ЛА, Мазуров ВИ, Самигуллина РР, и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5): 510-519. doi: 10.14412/1995-4484-2016-510-519

16. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, Lietman TM, et al.; International Sjögren’s Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification criteria for primary Sjögren’s syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017;69(1):35-45. doi: 10.1002/art.39859

17. Seror R, Bowman SJ, Brito-Zeron P, Theander E, Bootsma H, Tzioufas A, et al. EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI): A user guide. RMD Open. 2015;1(1):e000022. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000022

18. Alvariño C, Bagan L, Murillo-Cortes J, Calvo J, Bagan J. Stimulated whole salivary flow rate: The most appropriate technique for assessing salivary flow in Sjögren syndrome. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2021;26(3):e404-e407. doi: 10.4317/medoral.24736

19. Blatt IM, French AJ, Holt JF, Maxwell JH, Rubin P. Secretory sialography in diseases of the major salivary glands. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1956;65(2):295-317. doi: 10.1177/000348945606500201

20. Jousse-Joulin S, D’Agostino MA, Nicolas C, Naredo E, Ohrndorf S, Backhaus M, et al. Video clip assessment of a salivary gland ultrasound scoring system in Sjögren’s syndrome using consensual definitions: An OMERACT ultrasound working group reliability exercise. Ann Rheum Dis. 2019;78(7):967-973. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215024

21. Fisher BA, Jonsson R, Daniels T, Bombardieri M, Brown RM, Morgan P, et al.; Sjögren’s histopathology workshop group (appendix) from ESSENTIAL (EULAR Sjögren’s syndrome study group). Standardisation of labial salivary gland histopathology in clinical trials in primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1161-1168. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210448

22. Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, Heidenreich AM, Kitagawa K, Zhang S, et al.; Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance Research Groups. A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren’s Syndrome International Registry. Am J Ophthalmol. 2010;149(3):405-415. doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013

23. Verstappen GM, Ice JA, Bootsma H, Pringle S, Haacke EA, de Lange K, et al. Gene expression profiling of epithelium-associated FcRL4+ B cells in primary Sjögren’s syndrome reveals a pathogenic signature. J Autoimmun. 2020;109:102439. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102439

24. Chatzis L, Goules AV, Pezoulas V, Baldini C, Gandolfo S, Skopouli FN, et al. A biomarker for lymphoma development in Sjogren’s syndrome: Salivary gland focus score. J Autoimmun. 2021;121:102648. doi: 10.1016/j.jaut.2021.102648

25. Arends S, de Wolff L, van Nimwegen JF, Verstappen GMPJ, Vehof J, Bombardieri M, et al. Composite of Relevant Endpoints for Sjögren’s Syndrome (CRESS): Development and validation of a novel outcome measure. Lancet Rheumatol. 2021;3(8):e553-e562. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00122-3

26. Seror R, Baron G, Camus M, Cornec D, Perrodeau E, Bowman SJ, et al.; NECESSITY WP5-STAR development working group. Development and preliminary validation of the Sjögren’s Tool for Assessing Response (STAR): A consensual composite score for assessing treatment effect in primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2022;81(7):979-989. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222054

27. Fisher BA, Everett CC, Rout J, O’Dwyer JL, Emery P, Pitzalis C, et al. Effect of rituximab on a salivary gland ultrasound score in primary Sjögren’s syndrome: Results of the TRACTISS randomised double-blind multicentre substudy. Ann Rheum Dis. 2018;77(3):412-416. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-212268

28. Pers JO, Devauchelle V, Daridon C, Bendaoud B, Le Berre R, Bordron A, et al. BAFF-modulated repopulation of B lymphocytes in the blood and salivary glands of rituximab-treated patients with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum. 2007;56(5):1464-1477. doi: 10.1002/art.22603

29. Cornec D, Costa S, Devauchelle-Pensec V, Jousse-Joulin S, Marcorelles P, Berthelot JM, et al. Blood and salivary-gland BAFF-driven B-cell hyperactivity is associated to rituximab inefficacy in primary Sjögren’s syndrome. J Autoimmun. 2016;67:102-110. doi: 10.1016/j.jaut.2015.11.002

30. Delli K, Haacke EA, Kroese FG, Pollard RP, Ihrler S, van der Vegt B, et al. Towards personalised treatment in primary Sjögren’s syndrome: Baseline parotid histopathology predicts responsiveness to rituximab treatment. Ann Rheum Dis. 2016;75(11):1933-1938. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208304

31. Haacke EA, Bootsma H, Spijkervet FKL, Visser A, Vissink A, Kluin PM, et al. FcRL4+ B-cells in salivary glands of primary Sjögren’s syndrome patients. J Autoimmun. 2017;81:90-98. doi: 10.1016/j.jaut.2017.03.012

32. Pontarini E, Sciacca E, Chowdhury F, Grigoriadou S, Rivellese F, Murray-Brown WJ, et al.; Trial for Anti-B Cell Therapy in Patients with Primary Sjögren Syndrome Study Research Group. Serum and tissue biomarkers associated with Composite of Relevant Endpoints for Sjögren Syndrome (CRESS) and Sjögren Tool for Assessing Response (STAR) to B cell-targeted therapy in the Trial of Anti-B Cell Therapy in Patients with Primary Sjögren Syndrome (TRACTISS). Arthritis Rheumatol. 2024;76(5):763-776. doi: 10.1002/art.42772

33. De Vita S, Isola M, Baldini C, Goules AV, Chatzis LG, Quartuccio L, et al. Predicting lymphoma in Sjögren’s syndrome and the pathogenetic role of parotid microenvironment through precise parotid swelling recording. Rheumatology (Oxford). 2023;62(4):1586-1593. doi: 10.1093/rheumatology/keac470

34. Vital EM, Wittmann M, Edward S, Md Yusof MY, MacIver H, Pease CT, et al. Brief report: Responses to rituximab suggest B cell-independent inflammation in cutaneous systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2015;67(6):1586-1591. doi: 10.1002/art.39085

35. Shi H, Gudjonsson JE, Kahlenberg JM. Treatment of cutaneous lupus erythematosus: Current approaches and future strategies. Curr Opin Rheumatol. 2020;32(3):208-214. doi: 10.1097/BOR.0000000000000704

36. Merrill JT, Neuwelt CM, Wallace DJ, Shanahan JC, Latinis KM, Oates JC, et al. Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus: The randomized, double-blind, phase II/III systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial. Arthritis Rheum. 2010;62(1):222-233. doi: 10.1002/art.27233

37. Rovin BH, Furie R, Latinis K, Looney RJ, Fervenza FC, Sanchez-Guerrero J, et al.; LUNAR Investigator Group. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: The Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012;64(4):1215-1226. doi: 10.1002/art.34359

38. Carsons SE, Vivino FB, Parke A, Carteron N, Sankar V, Brasington R, et al. Treatment guidelines for rheumatologic manifestations of Sjögren’s syndrome: Use of biologic agents, management of fatigue, and inflammatory musculoskeletal pain. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(4):517-527. doi: 10.1002/acr.22968

39. Pezot M, Nocturne G, Belkhir R, Henry J, Pavy S, Seror R, et al. Obinutuzumab in patients with Sjogren’s disease immunised against rituximab. Ann Rheum Dis. 2024;83(3):407-408. doi: 10.1136/ard-2023-224999

40. Mariette X, Barone F, Baldini C, Bootsma H, Clark KL, De Vita S, et al. A randomized, phase II study of sequential belimumab and rituximab in primary Sjögren’s syndrome. JCI Insight. 2022;7(23):e163030. doi: 10.1172/jci.insight.163030

41. Bowman SJ, Fox R, Dörner T, Mariette X, Papas A, Grader-Beck T, et al. Safety and efficacy of subcutaneous ianalumab (VAY736) in patients with primary Sjögren’s syndrome: A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b dose-finding trial. Lancet. 2022;399(10320):161-171. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02251-0

42. Ramwadhdoebe TH, van Baarsen LGM, Boumans MJH, Bruijnen STG, Safy M, Berger FH, et al. Effect of rituximab treatment on T and B cell subsets in lymph node biopsies of patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2019;58(6):1075-1085. doi: 10.1093/rheumatology/key428

43. Насонов ЕЛ, Румянцев АГ, Самсонов МЮ. Фармакотерапия аутоиммунных ревматических заболеваний – от моноклональных антител к CAR-T-клеткам: 20 лет спустя. Научно-практическая ревматология. 2024;62(3):262-279. doi: 10.47360/1995-4484-2024-262-279