Эффективность олокизумаба в отношении коморбидной депрессии у больных ревматоидным артритом: результаты одноцентрового рандомизированного контролируемого исследования

Актуальность. Интерлейкин (ИЛ) 6 играет важную роль в патогенезе коморбидной ревматоидному артриту (РА) депрессии, а ингибиторы ИЛ-6, используемые для лечения больных РА, могут обладать антидепрессивным эффектом.
Цель исследования – оценить эффективность 24-недельной терапии ингибитором интерлейкина 6 олокизумабом (ОКЗ) в сочетании с психофармакотерапией (ПФТ) или без нее у больных с умеренной/высокой активностью ревматоидного артрита.
Материал и методы. Включено 125 больных РА, из них 102 (81,6%) женщины, средний возраст – 48,5±12,6 года. У большинства (86,4%) отмечалась высокая активность РА, а также неэффективность стабильной 12-недельной терапии синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (сБПВП). У 34 (27,2%) пациентов была выявлена неэффективность одного или более генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). У всех пациентов психиатром в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) в ходе полуструктурированного интервью диагностирована депрессия (хроническая или рекуррентная) различной степени выраженности. На неделе 0 все пациенты рандомизированы методом последовательных номеров в соотношении 2:2:1 в одну из трех групп: в первой (n=49) проводилось лечение сБПВП+ОКЗ 64 мг подкожно 1 раз в 4 недели (к4н); во второй (n=51) – лечение сБПВП+ОКЗ 64 мг подкожно к4н + психофармакотерапия (ПФТ); в третьей (n=25) – лечение сБПВП+ПФТ. Продолжительность исследования – 24 недели. Динамика выраженности депрессии оценивалась по шкалам PHQ-9 (9-item Patient Health Questionnaire), MADRS (Montgomery – Åsberg Depression Rating Scale); динамика выраженности тревоги – по HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale).
Результаты. После 12 и 24 недель терапии отмечено статистически значимое уменьшение выраженности депрессии и тревоги во всех группах пациентов. Однако различия конечных и исходных значений шкал, заполняемых врачом-психиатром, были статистически значимо больше (р<0,001) в группах пациентов, получающих ПФТ: во 2-й группе ΔMADRS24–0=–20,2±6,57, ΔHAM-A24–0=–13,2±5,68; в 3-й группе ΔMADRS24–0=–17,8±4,73, ΔHAM-A24–0=–13,4±4,41; в 1-й группе ΔMADRS24–0=–5,42±7,14, ΔHAM-A 24-0=–4,58±6,80. Статистически значимых различий между группами по опроснику депрессии PHQ-9 не выявлено (в 1-й группе ΔPHQ-924–0=–4,89±4,87; во 2-й группе ΔPHQ-924–0=–6,73±4,97; в 3-й группе ΔPHQ-924–0=–7,26±5,58), несмотря на большее уменьшение выраженности депрессии по данной шкале в группах с ПФТ. По данным полуструктурированного интервью с психиатром и в соответствии с критериями МКБ-10 доля больных без депрессии через 24 недели после начала терапии была статистически значимо выше в группах пациентов, получавших ПФТ: 84,3% во 2-й группе, 100% – в 3-й, 16,3% – в 1-й.
Выводы. У пациентов с умеренной/высокой активностью РА и коморбидной депрессией ОКЗ без ПФТ способен приводить к уменьшению выраженности депрессии или, реже, к полному регрессу депрессивной симптоматики, преимущественно у пациентов с малой депрессией. Терапия ОКЗ без ПФТ уменьшает также выраженность тревоги, вместе с тем не устраняет ее полностью. Оптимальным для полного регресса депрессии и тревоги у данной категории больных РА является сочетание ОКЗ и ПФТ.

1. Liao KP, Karlson EW. Classification and epidemiology of rheumatoid arthritis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH (eds). Rheumatology. Elsevier Mosby:Maryland Heights;2015:691-697.

2. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388:2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8

3. Lwin MN, Serhal L, Holroyd C, Edwards CJ. Rheumatoid arthritis: The impact of mental health on disease: A narrative review. Rheumatol Ther. 2020;7(3):457-471. doi: 10.1007/s40744-020-00217-4

4. Vitturi BK, Nascimento BAC, Alves BR, de Campos FSC, Torigoe DY. Cognitive impairment in patients with rheumatoid arthritis. J Clin Neurosci. 2019;69:81-87. doi: 10.1016/j.jocn.2019.08.027

5. Абрамкин АА, Лисицына ТА, Вельтищев ДЮ, Решетняк ТМ, Серавина ОФ, Ковалевская ОБ, и др. Рекуррентная депрессия и выраженность суставной деструкции у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2020;92(5):22- 32. doi: 10.26442/00403660.2020.05.000624

6. Baghdadi LR. Tocilizumab reduces depression risk in rheumatoid arthritis patients: A systematic review and meta-analysis. Psychol Res Behav Manag. 2024;17:3419-3441. doi: 10.2147/PRBM.S482409

7. Ionescu CE, Popescu CC, Agache M, Dinache G, Codreanu C. Depression in rheumatoid arthritis: A narrative review – diagnostic challenges, pathogenic mechanisms and effects. Medicina. 2022;58:1637. doi: 10.3390/medicina58111637

8. Schäfer M, Albrecht K, Kekow J, Rockwitz K, Liebhaber A, Zink A, et al. Factors associated with treatment satisfaction in patients with rheumatoid arthritis: Data from the biological register RABBIT. RMD Open. 2020;6(3):e001290. doi: 10.1136/rmdopen-2020 001290

9. Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry. 2016;21(12):1696-1709. doi: 10.1038/mp.2016.3

10. Khandaker GM, Dantzer R, Jones PB. Immunopsychiatry: Important facts. Psychol Med. 2017;47(13):2229-2237. doi: 10.1017/S0033291717000745

11. Ting EY, Yang AC, Tsai SJ. Role of interleukin-6 in depressive disorder. Int J Mol Sci. 2020;21(6):2194. doi: 10.3390/ijms21062194

12. Лисицына ТА, Вельтищев ДЮ, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Интерлейкин 6 как патогенетический фактор, опосредующий формирование клинических проявлений, и мишень для терапии ревматических заболеваний и депрессивных расстройств. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):318-327. doi: 10.14412/1995-4484-2019-318-327

13. Drevets WC, Wittenberg GM, Bullmore ET, Manji HK. Immune targets for therapeutic development in depression: Towards precision medicine. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):224-244. doi: 10.1038/s41573-021-00368-1

14. Citera G, Jain R, Irazoque F, Madariaga H, Gruben D, Wang L, et al. Tofacitinib efficacy in patients with rheumatoid arthritis and probable depression/anxiety: Post hoc analysis of phase 3 and 3b/4 randomized controlled trials. Rheumatol Ther. 2024;11(1):35-50. doi: 10.1007/s40744-023-00612-7

15. Nasonov E, Fatenejad S, Feist E, Ivanova M, Korneva E, Krechikova DG, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin 6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(4):469-479. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-219876

16. Feist E, Fatenejad S, Grishin S, Korneva E, Luggen ME, Nasonov E, et al. Olokizumab, a monoclonal antibody against interleukin-6, in combination with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis inadequately controlled by tumour necrosis factor inhibitor therapy: Efficacy and safety results of a randomised controlled phase III study. Ann Rheum Dis. 2022;81(12):1661-1668. doi: 10.1136/ard-2022-222630

17. Smolen JS, Feist E, Fatenejad S, Grishin SA, Korneva EV, Nasonov EL, et al.; CREDO2 Group. Olokizumab versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;387(8):715-726. doi: 10.1056/NEJMoa2201302

18. Feist E, Fleischmann RM, Fatenejad S, Bukhanova D, Grishin S, Kuzkina S, et al. Olokizumab plus methotrexate: Safety and efficacy over 106 weeks of treatment. Ann Rheum Dis. 2024;83(11):1454- 1464. doi: 10.1136/ard-2023-225473

19. Лисицына ТА, Абрамкин АА, Вельтищев ДЮ, Серавина ОФ, Ковалевская ОБ, Борисова АБ, и др. Эффективность олокизумаба в отношении коморбидного депрессивного расстройства у больных ревматоидным артритом: предварительные результаты исследования. Научно-практическая ревматология. 2023;61(2):188-198. doi: 10.47360/1995-4484-2023-188-198

20. Anderson JK, Zimmerman L, Caplan L, Michaud K. Measures of rheumatoid arthritis disease activity: Patient (PtGA) and Provider (PrGA) Global Assessment of Disease Activity, Disease Activity Score (DAS) and Disease Activity Score with 28-Joint Counts (DAS28), Simplified Disease Activity Index (SDAI), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Patient Activity Score (PAS) and Patient Activity Score-II (PASII), Routine Assessment of Patient Index Data (RAPID), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI) and Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index-5 (RADAI-5), Chronic Arthritis Systemic Index (CASI), Patient-Based Disease Activity Score with ESR (PDAS1) and Patient-Based Disease Activity Score without ESR (PDAS2), and Mean Overall Index for Rheumatoid Arthritis (MOI-RA). Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63(Suppl 11):S14-S36. doi: 10.1002/acr.20621

21. Levis B, Sun Y, He C, Wu Y, Krishnan A, Bhandari PM, et al. Accuracy of the PHQ-2 alone and in combination with the PHQ-9 for screening to detect major depression: Systematic review and meta-analysis. JAMA. 2020;323(22):2290-2300. doi: 10.1001/jama.2020.6504

22. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382-389. doi: 10.1192/bjp.134.4.382

23. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol. 1959;32(1):50-55. doi: 10.1111/j.2044-8341.1959.tb00467.x

24. Драгунская ЛС. Изучение признаков депрессивных состояний методом «Пиктограммы». Экспериментальные исследования в патопсихологии. М.:1976.

25. Логинова СВ., Рубинштейн СЯ. О применении метода «пиктограмм» для экспериментального исследования мышления психических больных. М.:1972.

26. Зейгарник БВ. Нарушения мышления у психически больных (экспериментально-психологическое исследование). М.:1958.

27. Зейгарник БВ. Патология мышления. М.:Издательство МГУ;1962

28. Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: Dimensions and practical applications. Health Qual Life Outcomes. 2003;9:20.

29. Herdman M, Gudex C, Lloyd A, Janssen M, Kind P, Parkin D, et al. Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L). Qual Life Res. 2011;20(10):1727- 1736. doi: 10.1007/s11136-011-9903-x

30. World Health Organization. ICD-10 classification of mental and behavioural disorders. Clinical descriptions and diagnostic guidelines. Geneva:World Health Organization;1993.

31. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders; 5th ed. Arlington:American Psychiatric Association;2013.

32. Epis OM, Giacomelli L, Deidda S, Bruschi E. Tight control applied to the biological therapy of rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2013;12(8):839-841. doi: 10.1016/j.autrev.2012.11.010

33. Taylor PC, Feist E, Pope JE, Nash P, Sibilia J, Caporali R, et al. What have we learnt from the inhibition of IL-6 in RA and what are the clinical opportunities for patient outcomes? Ther Adv Musculoskelet Dis. 2024;(16):1759720X241283340. doi: 10.1177/1759720X241283340

34. Wittenberg GM, Stylianou A, Zhang Y, Sun Y, Gupta A, Jagannatha PS, et al. Effects of immunomodulatory drugs on depressive symptoms: A mega-analysis of randomized, placebo-controlled clinical trials in inflammatory disorders. Mol Psychiatry. 2020;25(6):1275-1285. doi: 10.1038/s41380-019-0471-8

35. Старкова АС, Амирджанова ВН, Панасюк ЕЮ, Насонов ЕЛ. Функциональная способность и качество жизни больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):680-685. doi: 10.14412/1995-4484-2013-680-5

36. Герасимова ЕВ, Попкова ТВ, Герасимова ДА, Кондратюк ПА. Оценка качества жизни, функциональной недостаточности, скрининг тревоги и депрессии у больных ревматоидным артритом на фоне пятилетней терапии тоцилизумабом. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2023;4:47-62. doi: 10.24412/2312-2935-2023-4-47-62

37. Behrens F, Burmester GR, Feuchtenberger M, Kellner H, Kuehne C, Liebhaber A, et al. Characterisation of depressive symptoms in rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab during routine daily care. Clin Exp Rheumatol. 2022;40(3):551-559. doi: 10.55563/clinexprheumatol/yu55rd

38. Tiosano S, Yavne Y, Watad A, Langevitz P, Lidar M, Feld J, et al. The impact of tocilizumab on anxiety and depression in patients with rheumatoid arthritis. Eur J Clin Invest. 2020;50(9):e13268. doi: 10.1111/eci.13268

39. Salvadore G, Nash A, Bleys C. A double-blind, placebo-controlled, multicenter study of sirukumab as adjunctive treatment to a monoaminergic antidepressant in adults with major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 2018;43:292.

40. Girgis RR, Ciarleglio A, Choo T, Haynes G, Bathon JM, Cremers S, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of tocilizumab, an interleukin-6 receptor antibody, for residual symptoms in schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2018;43(6):1317-1323. doi: 10.1038/npp.2017.258