Эффективность и безопасность левилимаба при внутривенном и подкожном введении пациентам с активным ревматоидным артритом: результаты рандомизированного сравнительного двойного слепого контролируемого клинического исследования III фазы LUNAR

Интерлейкин 6 (ИЛ-6) играет ключевую роль в иммунопатогенезе ревматоидного артрита (РА), оказывая плейотропный эффект на органы и ткани. Блокада рецепторов ИЛ-6 представляет интерес в отношении как коррекции суставного синдрома, так и купирования системного воспаления. Левилимаб (ЛВЛ) – препарат моноклональных антител к рецептору ИЛ-6, который продемонстрировал эффективность и безопасность у пациентов с активным РА при подкожном (п/к) введении в дозе 162 мг 1 раз в неделю. В статье приведены данные, полученные в ходе двухэтапного клинического исследования (КИ) LUNAR (NCT05800327), в котором первый этап представлял собой КИ I фазы, а второй – КИ III фазы.
Цель: исследовать переносимость, безопасность, иммуногенность и основные фармакокинетические и фармакодинамические параметры препарата ЛВЛ после его однократного п/к или внутривенного (в/в) введения в возрастающих дозах здоровым добровольцам, а также подтвердить эффективность и безопасность новых режимов дозирования препарата левилимаб в дозе 648 мг в/в 1 раз в 4 недели (Q4W) в комбинации с метотрексатом (МТ) и в дозе 324 мг подкожно 1 раз в 2 недели (Q2W) в комбинации с МТ у пациентов с активным РА, резистентным к монотерапии МТ.
Материалы и методы. В рамках первого этапа КИ были продемонстрированы безопасность и переносимость новых доз ЛВЛ 648 мг Q4W при в/в и 324 мг Q2W п/к при введении здоровым добровольцам, а также показано, что эти дозы обеспечивают необходимую терапевтическую концентрацию на протяжении всего междозового интервала.
В исследовании III фазы приняли участие пациенты с активным РА (согласно критериям Американской коллегии ревматологов / Европейского альянса ревматологических ассоциаций (ACR/EULAR, American College of Rheumatology / European Alliance of Associations for Rheumatology) 2010 г.) и отсутствием эффекта терапии МТ в стабильной дозе 15–25 мг/нед. в течение ≥12 недель.
Исследование имело двойной слепой дизайн до 24-й недели, оценка эффективности новых режимов дозирования ЛВЛ со стандартным режимом 162 мг п/к QW проведена на неделе 24 по параметру «Доля пациентов, достигших низкой активности РА по DAS28-СОЭ (Disease Activity Score 28 в модификации с применением скорости оседания эритроцитов) (<3,2)». После недели 24 исследования все пациенты продолжали получать ЛВЛ в открытом режиме и при достижении ремиссии РА (DAS28-СОЭ<2,6) на неделе 24 переводились на поддерживающий режим в зависимости от группы: 324 мг в/в Q4W для пациентов, принимавших ранее ЛВЛ в дозе 648 мг в/в Q4W, и 162 мг п/к Q2W для пациентов, принимавших ранее ЛВЛ в дозах 324 мг п/к Q2W и 162 мг п/к QW. Пациенты, не достигшие ремиссии РА на неделе 24, продолжали получать ЛВЛ в исходном режиме. Анализ эффективности включал оценку достижения ремиссии и низкой активности РА по индексам DAS28- СОЭ, DAS28-СРБ (DAS28 в модификации с применением C-реактивного белка (СРБ)), CDAI (Clinical Disease Activity Score) и SDAI (Simplified Disease Activity Score); достижение 20%/50%/70%-го улучшения по критериям ACR (ACR20/ACR50/ACR70 соответственно); удовлетворительный и хороший ответ по критериям EULAR; динамику лабораторных маркеров (СРБ и СОЭ). Безопасность оценивалась по частоте и профилю развившихся нежелательных явлений (НЯ) и нежелательных реакций (НР).
Результаты. 232 пациента были рандомизированы в одну из групп применения ЛВЛ: 162 мг п/к QW (n=78), 324 мг п/к Q2W (n=77) и 648 мг в/в Q4W (n=77). На неделе 24 в группах 324 мг п/к Q2W и 648 мг в/в Q4W была показана не меньшая эффективность по параметру «Доля пациентов достигших низкой активности по DAS28-СОЭ»: 68,8% и 63,4% соответственно в сравнении с 62,6% в группе 162 мг п/к QW (р=0,8277 и р=0,3954 соответственно). Анализ эффективности по вторичным конечным точкам (достижение ремиссии и низкой активности РА по DAS28-СОЭ, DAS28-СРБ, CDAI, SDAI, достижение ACR20/ACR50/ ACR70, динамика СОЭ и СРБ) также продемонстрировал сопоставимую эффективность изученных режимов дозирования ЛВЛ. На неделе 24 более 39% пациентов во всех группах достигли ремиссии РА по DAS28-СОЭ и были переведены на поддерживающий режим применения ЛВЛ, при этом к неделе 52 терапии у подавляющего большинства пациентов наблюдалось сохранение ремиссии РА по DAS28-СОЭ, а также отмечалось увеличение относительного числа пациентов с ремиссией РА по индексам DAS28-СРБ, CDAI и SDAI. При отсутствии достижения ремиссии РА по DAS28-СОЭ на неделе 24 продолжение терапии ЛВЛ в существенном числе случаев привело к достижению низкой активности и ремиссии РА (до 45,8% по DAS28-СОЭ) к неделе 52 терапии. Большинство НЯ и НР имели легкую и умеренную степень тяжести по CTCAE 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Применение ЛВЛ в новых режимах дозирования сопровождалось благоприятным и предсказуемым профилем безопасности.
Заключение. Эффективность и безопасность ЛВЛ в дозе 648 мг в/в 1 раз в 4 недели и 324 мг п/к 1 раз в 2 недели сопоставима с зарегистрированным ранее режимом дозирования. Перевод на поддерживающую терапию при достижении ремиссии РА сопровождается сохранением клинического ответа.

1. Aletaha D, Kerschbaumer A, Kastrati K, Dejaco C, Dougados M,

2. McInnes IB, et al. Consensus statement on blocking interleukin-6 receptor and interleukin-6 in inflammatory conditions: An update. Ann Rheum Dis. 2023;82(6):773-787. doi: 10.1136/ard-2022-222784

3. Kang S, Tanaka T, Narazaki M, Kishimoto T. Targeting interleukin-6 signaling in clinic. Immunity. 2019;50(4):1007-1023. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.026

4. Hunter CA, Jones SA. Il-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;16:448-457. doi: 10.1038/ni1117-1271b

5. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

6. Kastrati K, Aletaha D, Burmester GR, Chwala E, Dejaco C, Dougados M, et al. A systematic literature review informing the consensus statement on efficacy and safety of pharmacological treatment with interleukin-6 pathway inhibition with biological DMARDs in immune-mediated inflammatory diseases. RMD Open. 2022;8(2):e002359. doi: 10.1136/rmdopen-2022-002359

7. Мазуров ВИ, Королев МА, Пристром АМ, Кундер ЕВ, Сорока НФ, Кастанаян АА, и др. Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR). Современная ревматология. 2021;15(4):13- 23. doi: 10.14412/1996-7012-2021-4-13-23

8. Мазуров ВИ, Лила АМ, Королев МА, Пристром АМ, Кундер ЕВ, Сорока НФ, и др. Эффективность и безопасность левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с активным ревматоидным артритом: результаты 56 недель рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования III фазы SOLAR. Научно8практическая ревматология. 2023;61(1):87-99. doi: 10.47360/1995-4484-2023-87-99

9. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, et al.

10. rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010 Sep;69(9):1580-8. doi: 10.1136/ard.2010.138461.

11. Stucki G, Stoll T, Brühlmann P, Michel BA. Construct validation of the ACR 1991 revised criteria for global functional status in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 1995 May-Jun;13(3):349-52. PMID: 7554563.

12. Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of rheumatoid arthritis. CPMP/EWP/556/95 Rev. 2.

13. Мазуров ВИ, Зоткин ЕГ, Гайдукова ИЗ, Иливанова ЕП, Кропотина ТВ, Плаксина ТВ, и др. Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):141-151. doi: 10.47360/1995-4484-2021-141-151

14. Лила АМ, Гайдукова ИЗ, Аношенкова ОН, Банникова ИГ, Виноградова ИБ, Гольдман МЛ, и др. Эффективность и безопасность левилимаба при лечении ревматоидного артрита в реальной клинической практике: первые результаты наблюдательного исследования HELIOS. Современная ревматология. 2024;18(3):32-43. doi: 10.14412/1996-7012-2024-3-32-43