Проблема недифференцированных аутовоспалительных заболеваний

Несмотря на прогресс в изучении аутовоспалительных заболеваний (АВЗ), проблемы их диагностики во многом не решены, что связано с чрезвычайной гетерогенностью клинических проявлений и трудностями интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований. Значительную группу пациентов относят к недавно выделенным недифференцированным АВЗ (ндАВЗ) или синдрому недифференцированной возвратной лихорадки (SURF, syndrome of undefined recurrent fevers), для которых характерны наличие клинических признаков моногенного АВЗ и отрицательный результат молекулярно-генетического тестирования или невозможность установления определенного диагноза АВЗ на основании выявленного генетического варианта. В последние годы проблема ндАВЗ рассматривается в рамках концепции генетически транзиторного/переходного заболевания. Предполагается, что ндАВЗ с генетическими вариантами неопределенного значения следует выделять в особый фенотип. Необходимо дальнейшее изучение этой проблемы с целью выявления клинически значимых биомаркеров и поиска терапевтических мишеней.

1. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, McDermott EM, Ogunkolade BW, Centola M, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell. 1999;97(1):133-144. doi: 10.1016/s0092-8674(00)80721-7

2. An J, Marwaha A, Laxer RM. Autoinflammatory diseases: A review. J Rheumatol. 2024;51(9):848-861. doi: 10.3899/jrheum.2023-1209

3. Насонов ЕЛ. Современная концепция аутоиммунитета в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2023;61(4):397-420. doi: 10.47360/1995-4484-2023-397-420

4. Poli C, Aksentijevich I, Bousfiha A, Cunningham-Rundles C, Hambleton S, Klein C, et al. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Hum Immun. 2025;1(1):e20250003. doi: 10.70962/jhi.20250003

5. Zhang J, Lee PY, Aksentijevich I, Zhou Q. How to build a fire: The genetics of autoinflammatory diseases. Annu Rev Genet. 2023;57:245-274. doi: 10.1146/annurev-genet-030123-084224

6. Lepri F, Pisaneschi E, Minervino D, Messia V, Pardeo M, de Benedetti F, et al. OP0008 Single center experience in next generation sequencing for genetic diagnosis of autoinflammatory disorders (AIDS). Ann Rheum Dis. 2015;74:67. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-eular.5564

7. Boursier G, Rittore C, Georgin-Lavialle S, Belot A, Galeotti C, Hachulla E, et al. Positive impact of expert reference center validation on performance of next-generation sequencing for genetic diagnosis of autoinflammatory diseases. J Clin Med. 2019;8(10):1729. doi: 10.3390/jcm8101729

8. Le Goueff A, Smits G, Delaunoy M, Vandernoot I, Vandergheynst F. Genetic testing in autoinflammatory diseases – past, current and future perspectives. Eur J Intern Med. 2022;106:71-79. doi: 10.1016/j.ejim.2022.08.020.

9. Papa R, Penco F, Volpi S, Sutera D, Caorsi R, Gattorno M. Syndrome of undifferentiated recurrent fever (SURF): An Emerging Group of Autoinflammatory Recurrent Fevers. J Clin Med. 2021;10(9):1963. doi: 10.3390/jcm10091963

10. Harrison SR, McGonagle D, Nizam S, Jarrett S, van der Hilst J, McDermott MF, et al. Anakinra as a diagnostic challenge and treatment option for systemic autoinflammatory disorders of undefined etiology. JCI Insight. 2016;1(6):e86336. doi: 10.1172/jci.insight.86336

11. Насонов ЕЛ, Драпкина ОМ. Колхицин: репозиционирование «античного» лекарства в XXI веке. Научно-практическая ревматология. 2024;62(5):445-464. doi: 10.47360/1995-4484-2024-445-464

12. Насонов ЕЛ, Самсонов МЮ. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека: фокус на анакинре (рецепторном антагонисте ИЛ-1). Научно-практическая ревматология. 2022;60(3):280-298. doi: 10.47360/1995-4484-2022-280-298

13. Насонов ЕЛ. Роль интерлейкина-1 в развитии заболеваний человека: перспективы фармакотерапии. Обзор литературы. Терапевтический архив. 2022;94(8):999-1005. doi: 10.26442/00403660.2022.08.201781

14. Broderick L, Hoffman HM. IL-1 and autoinflammatory disease: Biology, pathogenesis and therapeutic targeting. Nat Rev Rheumatol. 2022;18(8):448-463. doi: 10.1038/s41584-022-00797-1

15. Peng SM, Yu ZX, Song HM. Undifferentiated autoinflammatory diseases: A systematic review. World J Pediatr. 2025 Dec 5. doi: 10.1007/s12519-025-01000-7

16. Veiga R, de Vuyst L, Neumann J, Bücken L, Prezzemolo T, Willemsen M, et al. Adult patients with autoinflammation of unknown origin partially phenocopy the immune presentation of Still’s disease. bioRxiv. 2024;11(27):625689. doi: 10.1101/2024.11.27.625689

17. Broderick L, Hoffman HM. Pediatric recurrent fever and autoinflammation from the perspective of an allergist/immunologist. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):960-966.e2. doi: 10.1016/j.jaci.2020.09.019

18. Macaraeg M, Baker E, Handorf E, Matt M, Baker EK, Brunner H, et al. Clinical, immunologic, and genetic characteristics in patients with syndrome of undifferentiated recurrent fevers. Arthritis Rheumatol. 2025;77(5):596-605. doi: 10.1002/art.43065

19. Ter Haar NM, Eijkelboom C, Cantarini L, Papa R, Brogan PA, Kone-Paut I, et al.; Eurofever Registry and the Pediatric Rheumatology International Trial Organization (PRINTO). Clinical characteristics and genetic analyses of 187 patients with undefined autoinflammatory diseases. Ann Rheum Dis. 2019;78(10):1405- 1411. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214472

20. Vyzhga Y, Wittkowski H, Hentgen V, Georgin-Lavialle S, Theodoropoulou A, Fuehner S, et al.; AID-Net JIRcohortEurofever/ PRINTO. Unravelling the clinical heterogeneity of undefined recurrent fever over time in the European registries on Autoinflammation. Pediatr Rheumatol Online J. 2024;22(1):55. doi: 10.1186/s12969-024-00987-z

21. Palmeri S, Ponzano M, Recchi G, Conti C, La Bella S, Sutera D, et al. Predictive factors for therapeutic response and cluster analysis in syndrome of undifferentiated recurrent fever (SURF). RMD Open. 2025;11(3):e005874. doi: 10.1136/rmdopen-2025-005874

22. Demir F, Doğan ÖA, Demirkol YK, Tekkuş KE, Canbek S, Karadağ ŞG, et al. Genetic panel screening in patients with clinically unclassified systemic autoinflammatory diseases. Clin Rheumatol. 2020;39(12):3733-3745. doi: 10.1007/s10067-020-05108-1

23. Betrains A, Staels F, Schrijvers R, Meyts I, Humblet-Baron S, De Langhe E, et al. Systemic autoinflammatory disease in adults. Autoimmun Rev. 2021;20(4):102774. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102774

24. Rodolfi S, Nasone I, Folci M, Selmi C, Brunetta E. Autoinflammatory manifestations in adult patients. Clin Exp Immunol. 2022;210(3):295-308. doi: 10.1093/cei/uxac098

25. Gómez-Caverzaschi V, Yagüe J, Espinosa G, Mayordomo-Bofill I, Bedón-Galarza R, Araújo O, et al. Disease phenotypes in adult patients with suspected undifferentiated autoinflammatory diseases and PFAPA syndrome: Clinical and therapeutic implications. Autoimmun Rev. 2024;23(7-8):103520. doi: 10.1016/j.autrev.2024.103520

26. Miao J, Wu D, Shen M. Undifferentiated autoinflammatory disease in adults: A prospective study in 61 patients. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):165. doi: 10.1186/s13023-025-03685-5

27. Luu I, Nation J, Page N, Carvalho D, Magit A, Jiang W, et al. Undifferentiated recurrent fevers in pediatrics are clinically distinct from PFAPA syndrome but retain an IL-1 signature. Clin Immunol. 2021;226:108697. doi: 10.1016/j.clim.2021.108697

28. Güngörer V, Ünal D, Çakan M, Ayduran S, Gül Ü, Zora HK, et al. Syndrome of undifferentiated recurrent fever (SURF): A multicenter real-world experience from Türkiye. Clin Rheumatol. 2025;44(11):4601-4614. doi: 10.1007/s10067-025-07682-8

29. Garg S, Wynne K, Omoyinmi E, Eleftheriou D, Brogan P. Efficacy and safety of anakinra for undifferentiated autoinflammatory diseases in children: A retrospective case review. Rheumatol Adv Pract. 2019;3(1):rkz004. doi: 10.1093/rap/rkz004

30. Alexeeva E, Shingarova M, Dvoryakovskaya T, Lomakina O, Fetisova A, Isaeva K, et al. Safety and efficacy of canakinumab treatment for undifferentiated autoinflammatory diseases: The data of a retrospective cohort two-centered study. Front Med (Lausanne). 2023;10:1257045

31. Yao Q, Gorevic P, Shen B, Gibson G. Genetically transitional disease: A new concept in genomic medicine. Trends Genet. 2023;39(2):98-108. doi: 10.1016/j.tig.2022.11.002

32. Niewold TB, Aksentijevich I, Gorevic PD, Gibson G, Yao Q. Genetically transitional disease: Conceptual understanding and applicability to rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2024;20(5):301-310. doi: 10.1038/s41584-024-01086-9

33. Yao Q, Gorevic PD, Gibson G. Genetically transitional disease and the road to personalized medicine. Genes (Basel). 2025;16(4):401. doi: 10.3390/genes16040401

34. Arici ZS, Romano M, Piskin D, Guzel F, Sahin S, Berard RA, et al. Evaluation of E148Q and concomitant AA amyloidosis in patients with familial mediterranean fever. J Clin Med. 2021;10(16):3511. doi: 10.3390/jcm10163511

35. Kırnaz B, Gezgin Y, Berdeli A. MEFV gene allele frequency and genotype distribution in 3230 patients’ analyses by next generation sequencing methods. Gene. 2022;827:146447. doi: 10.1016/j.gene.2022.146447

36. Gerritsma AM, Sutera D, Cantarini L, Cattalini M, Lachmann HJ, Minden K, et al.; for Eurofever/Eurotraps projects and Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). TNFRSF1A-pR92Q variant identifies a subset of patients more similar to systemic undifferentiated recurrent fever than TNF receptor-associated periodic syndrome. Clin Exp Rheumatol. 2023;41(10):1998-2007. doi: 10.55563/clinexprheumatol/am4phc

37. Федоров ЕС, Салугина СО, Захарова ЕЮ, Каменец ЕА, Герасименко АН. Низкопенетрантная мутация R92Q (p.Arg- 121Gln) гена TNFRSF1A: значение и варианты фенотипов. Успешный опыт применения ингибитора интерлейкина 1 канакинумаба у пациентки – носительницы мутации R92Q с тяжелым фенотипом TRAPS. Современная ревматология. 2020;14(3):102-110. doi: 10.14412/1996-7012-2020-3-102-110

38. Nomani H, Wu S, Saif A, Hwang F, Metzger J, Navetta-Modrov B, et al. Comprehensive clinical phenotype, genotype and therapy in Yao syndrome. Front Immunol. 2024;15:1458118. doi: 10.3389/fimmu.2024.1458118

39. Maekawa S, Ohto U, Shibata T, Miyake K, Shimizu T. Crystal structure of NOD2 and its implications in human disease. Nat Commun. 2016;7:11813. doi: 10.1038/ncomms11813

40. Nomani H, Deng Z, Navetta-Modrov B, Yang J, Yun M, Aroniadis O, et al. Implications of combined NOD2 and other gene mutations in autoinflammatory diseases. Front Immunol. 2023;14:1265404. doi: 10.3389/fimmu.2023.1265404

41. Horowitz JE, Warner N, Staples J, Crowley E, Gosalia N, Murchie R, et al. Mutation spectrum of NOD2 reveals recessive inheritance as a main driver of Early Onset Crohn’s Disease. Sci Rep. 2021;11(1):5595. doi: 10.1038/s41598-021-84938-8

42. Adler J, Rangwalla SC, Dwamena BA, Higgins PD. The prognostic power of the NOD2 genotype for complicated Crohn’s disease: A meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2011;106(4):699-712. doi: 10.1038/ajg.2011.19

43. Karamanakos A, Vougiouka O, Sapountzi E, Venetsanopoulou AI, Tektonidou MG, Germenis AE, et al. The expanding clinical spectrum of autoinflammatory diseases with NOD2 variants: A case series and literature review. Front Immunol. 2024;15:1342668. doi: 10.3389/fimmu.2024.1342668

44. Мячикова ВЮ, Маслянский АЛ, Моисеева ОМ. Идиопатический рецидивирующий перикардит – новое орфанное аутовоспалительное заболевание? Ретроспективный анализ случаев идиопатического рецидивирующего перикардита и план рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования для оценки терапевтической эффективности и безопасности блокатора ИЛ-1 (RPH-104). Кардиология. 2021;61(1):72- 77. doi: 10.18087/cardio.2021.1.n1475

45. Насонов ЕЛ, Сукмарова ЗН, Попкова ТВ, Белов БС. Проблемы иммунопатологии и перспективы фармакотерапии идиопатического рецидивирующего перикардита: применение ингибитора интерлейкина 1 (Анакинра). Научно-практическая ревматология. 2023;61(1):47-61. doi: 10.47360/1995-4484-2023-47-61

46. Pisacreta AM, Mascolo R, Nivuori M, Dominioni CC, Gabiati C, et al. Acute pericarditis with pleuropulmonary involvement, fever and elevated C-reactive protein: A systemic autoinflammatory disease? A cohort study. Eur J Intern Med. 2023;113:45-48. doi: 10.1016/j.ejim.2023.03.034

47. Peet CJ, Rowczenio D, Omoyinmi E, Papadopoulou C, Mapalo BRR, Wood MR, et al. Pericarditis and autoinflammation: A clinical and genetic analysis of patients with idiopathic recurrent pericarditis and monogenic autoinflammatory diseases at a National Referral Center. J Am Heart Assoc. 2022;11(11): e024931. doi: 10.1161/JAHA.121.024931

48. Cantarini L, Lucherini OM, Brucato A, Barone L, Cumetti D, Iacoponi F, et al. Clues to detect tumor necrosis factor receptorassociated periodic syndrome (TRAPS) among patients with idiopathic recurrent acute pericarditis: Results of a multicentre study. Clin Res Cardiol. 2012;101(7):525-531. doi: 10.1007/s00392-012-0422-8

49. Thorolfsdottir RB, Jonsdottir AB, Sveinbjornsson G, Aegisdottir HM, Oddsson A, Stefansson OA, et al.; Danish Blood Donor Study Genomic Consortium. Variants at the interleukin 1 gene locus and pericarditis. JAMA Cardiol. 2024;9(2):165-172. doi: 10.1001/jamacardio.2023.4820

50. Насонов ЕЛ, Файст Е. Болезнь Стилла взрослых: новые горизонты. Научно-практическая ревматология. 2021;59(6):645- 665. doi: 10.47360/1995-4484-2021-643-663

51. Wright WF, Auwaerter PG. Fever and fever of unknown origin: Review, recent advances, and lingering dogma. Open Forum Infect Dis. 2020;7(5):ofaa132. doi: 10.1093/ofid/ofaa132

52. Mitrovic S, Fautrel B. Clinical phenotypes of adult-onset Still’s disease: New insights from pathophysiology and literature findings. J Clin Med. 2021;10(12):2633. doi: 10.3390/jcm10122633

53. Gül A. Pathogenesis of Behçet’s disease: Autoinflammatory features and beyond. Semin Immunopathol. 2015;37(4):413-418. doi: 10.1007/s00281-015-0502-8

54. Seyahi E, Ugurlu S, Amikishiyev S, Gul A. Behçet disease, familial Mediterranean fever and MEFV variations: More than just an association. Clin Immunol. 2023;251:109630. doi: 10.1016/j.clim.2023.109630

55. Manthiram K, Preite S, Dedeoglu F, Demir S, Ozen S, Edwards KM, et al. Common genetic susceptibility loci link PFAPA syndrome, Behçet’s disease, and recurrent aphthous stomatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(25):14405-14411. doi: 10.1073/pnas.2002051117

56. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):8-16. doi: 10.14412/1995-4484-2019-8-16

57. Boyadzhieva Z, Ruffer N, Burmester G, Pankow A, Krusche M. Effectiveness and safety of JAK inhibitors in autoinflammatory diseases: A systematic review. Front Med (Lausanne). 2022;9:930071. doi: 10.3389/fmed.2022.930071