ДИНАМИКА ЛАБОРАТОРНЫХ БИОМАРКЕРОВ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ТОЦИЛИЗУМАБОМ

Цель - изучить динамику лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артритом (РА) через 2, 4 и 8 нед после начала лечения тоцилизумабом (ТЦЗ).
Материал и методы. Обследовано 42 больных РА, получивших по две инфузии ТЦЗ в дозе 8 мг/кг внутривенно с интервалом в 4 нед на фоне стабильной терапии базисными противовоспалительными препаратами и глюкокортикоидами. К 8-й неделе терапии у 21 больного наблюдался хороший эффект по критериям EULAR, у 20 - умеренный, у 1 пациента эффект отсутствовал. СОЭ определяли по методу Вестергрена, уровень С-реактивного белка (СРБ) и IgM ревматоидного фактора (РФ) в сыворотке - нефелометрическим методом, антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) - иммунохемилюминесцентным методом. Сывороточную концентрацию интерлейкина (ИЛ) 6 измеряли с помощью мультиплексного анализа, IgA РФ, антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) и растворимых рецепторов ИЛ 6 (рИЛ-6Р) - методом иммуноферментного анализа.
Результаты. У ответивших на терапию ТЦЗ базальные значения: Ме (ИР 25-75 процентили) составляли для СОЭ - 42 (30-70) мм/ч, СРБ - 35,2 (19,2-62,7) мг/л, IgM РФ - 263,0 (95,3-663,0) МЕ/мл, IgA РФ - 347,0 (131,2-789,0) ЕД/мл, АЦЦП - 378,8 (85,8-500,0) ЕД/мл, АМЦВ - 778,6 (190,7-2393,1) ЕД/мл, ИЛ 6 - 182,2 (106,1-462,3) пг/мл, рИЛ-6Р - 267,2 (212,5-310,0) нг/мл. На 2-й неделе терапии ТЦЗ отмечено снижение СОЭ - 12 (6-18) мм/ч, уровней СРБ - 0,5 (0,3-0,9) мг/л, IgM РФ - 174,0 (40,8-513,0) МЕ/мл, IgA РФ - 227,2 (62,1-570,8) ЕД/мл, на 4-й неделе: титров АМЦВ - 313,5 (79,9-960,3) ЕД/мл, сохранявшееся до 8-й недели (р<0,01). Концентрация ИЛ 6 возрастала на 2-й и уменьшалась на 8-й неделе: соответственно 418,4 (287,0-678,3) и 103,4 (39,1-208,5) ОЦ/ЛК (П<0,01). Повышение уровня рИЛ-6Р - 1250,0 (1250,0-1475,0) нг/мл регистрировалось со 2-й по 8-ю неделю применения ТЦЗ (р<0,01).
Заключение. Промежуточный анализ эффективности двух инфузий ТЦЗ через 2, 4 и 8 нед после начала терапии свидетельствует о способности ТЦЗ очень быстро индуцировать стойкую положительную динамику иммуновоспалительных маркеров у больных РА.

ревматоидный артрит, интерлейкин 6, рецепторы интерлейкина 6, тоцилизумаб, СОЭ, С-реактивный белок, IgM/IgA ревматоидные факторы, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину

1. <div><p>Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревмато- логия. Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 290-331</p><p>Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356-61.</p><p>Brennan F.M., McInnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2008; 118: 3537-45.</p><p>Dayer J.M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 15-24.</p><p>Fonseca J.E., Santos M.J., Canlmo H., Choy E. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction. Autoimmun Rev 2009; 8: 538-42.</p><p>Romano M., Polentarutti N., Fruscella P et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment. Immunity 1997; 6: 315-25.</p><p>Lally F., Smith E., Filer A. et al. A novel mechanism of neutrophil recruitment in a coculture model of the rheumatoid synovium. Arthr Rheum 2005; 52: 3460-9.</p><p>Smolen J.S., Aletaha D., Koeller M. et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007; 370: 1861-74</p><p>Schett G. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Osteoclasts. Arthr Res Ther 2007; 9: 203. Kudo O., Sabokbar A., Pocock A. et al. Interleukin-6 and interleukin-11 support human osteoclast formation by a RANKL-independent mechanism. Bone 2003; 32: 1-7.</p><p>Paleolog E.M. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. Arthr Res 2002; 4(Suppl. 3): 81-90</p><p>Bettelli E., Carrier Y., Gao W. et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature 2006; 441: 235-8.</p><p>Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999; 340: 448-54.</p><p>Andrews N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. J Clin Invest 2004; 113: 1251-3.</p><p>Chrousos G.P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995; 332: 1351-62.</p><p>Madhok R., Crilly A., Watson J., Capell H.A. Serum interleukin 6 levels in rheumatoid arthritis: correlations with clinical and laboratory indices of disease activity. Ann Rheum Dis 1993; 52: 232-4.</p><p>Robak T., Gladalska A., Stepien H., Robak E. Serum levels of interleukin-6 type cytokines and soluble-6 receptor in patients with rheumatoid arthritis. Med Inflam 1998; 7: 347-53.</p><p>Chung S.-J., Kwon Y.-J., Park M.-C. et al. The correlation between increased serum concentrations of interleukin-6 family cytokines and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Yonsei Med J 2011; 52: 113-20.</p><p>Okamoto H., Yamamura M., Morita Y. et al. The synovial expression and serum levels of interleukin-6, interleukin-11, leukemia inhibitory factor, oncostatin M in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1997; 40: 1096-105.</p><p>Houssiau F.A., Devogelaer J.P., van Damme J. et al. Interleukin-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides. Arthr Rheum 1988; 31: 784-8.</p><p>Kotake S., Sato K., Kim K.J. et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation. J Bone Miner Res 1996; 11: 88-95.</p><p>Nishimoto N., Kishimoto T. Humanized antihuman IL-6 receptor antibody, tocilizumab. Handb Exp Pharmacol 2008; 181: 151-60.</p><p>Oldfield V., Dhillon S., Plosker G.L. Tocilizumab: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2009; 69: 609-32.</p><p>Насонов Е.Л. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: перспективы применения тоцилизумаба (моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6). Тер. арх. 2010; 5: 64-71.</p><p>Frey N., Grange S., Woodworth T. Relationship between serum concentration of the interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab and C-reactive protein reduction in RA patients: 6 months data from a phase 3 study. Arthr Rheum 2007; 56(Suppl. 9): 148-9.</p><p>Choy E.H., Isenberg D.A., Garrood T. et al. Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Arthr Rheum 2002; 46: 3143-50.</p><p>Nishimoto N., Terao K., Mima T. et al. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood 2008; 112: 3959-64.</p><p>Garnero P., Mareau E., Thompson T. et al. The antiinterleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab combined with methotrexate has beneficial effects on bone and cartilage metabolism in patients with rheumatoid arthritis: results of a phase III 24-week randomized placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2008; 67(Suppl. II): 178.</p><p>Насонов Е.Л., Панасюк Е.Ю., Булдаков С.Г. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты российского многоцентрового исследования). Науч.-практич. ревматол. 2009; 2: 21-9.</p><p>Myers G.L., Rifai N., Tracy R.P. et al. CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease: Application to Clinical and Public Health Practice: report from the laboratory science discussion group. Circulation 2004; 110: 545-9.</p><p>Jones G., Gu J.R., Lowenstein M. et al. Tocilizumab monotherapy is superior to methotrexate monotherapy in reducing disease activity in patients with rheumatoid arthritis: the ambition study. Ann Rheum Dis 2008; 67(Suppl. II): 89.</p><p>Levi M., Frey N., Grange S. et al. Reduction in inflammatory biomarkers with increasing exposure to the IL-6 inhibitor, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis: graphical analysis of pooled data. Ann Rheum Dis 2008; 67(Suppl. II): 192.</p><p>Beaulieu A., McKay J., Pavelka K. et al. Treatment with the humanized anti-interleukin-6 receptor antibody tocilizumab results in rapid improvements in the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: results from a pooled analysis of clinical trial data from option and toward. Ann Rheum Dis 2008; 67(Suppl. II): 195</p><p>Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008; 371: 987-97.</p><p>Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008; 58: 2968-80</p><p>Emery P., Keystone E., Tony H.P. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516-23.</p><p>Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. Relationship between serum IL-6 levels after tocilizumab treatment an clinical remission in active rheumaroid arthritis patients. Ann Rheum Dis 2008; 67(Suppl. II): 90.</p></div><br />