Влияние терапии тоцилизумабом на иммунологические показатели у больных ревматоидным артритом

Цель - оценить влияние терапии тоцилизумабом (ТЦЗ) на уровень острофазовых показателей, аутоантител, иммуноглобулинов классов G, M и A через 2, 4, 8, 12 и 24 нед в сопоставлении с клинической эффективностью ТЦЗ по индексам DAS 28, CDAI и SDAI. Выявить иммунологические предикторы эффективной терапии ТЦЗ. Материал и методы. Обследовано 42 больных ревматоидным артритом (РА), получивших по 6 инфузий ТЦЗ в дозе 8 мг/кг внутривенно с интервалом в 4 нед на фоне стабильной терапии базисными противовоспалительными препаратами и глюкокортикоидами. СОЭ определяли по методу Вестергрена, уровень С-реактивного белка (СРБ), IgM ревматоидного фактора (РФ), иммуноглобулинов (Ig) классов G, M и A в сыворотке - нефелометрическим методом, антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) - электрохемилюминесцентным методом. Результаты. У ответивших на терапию ТЦЗ базальные значения Ме [25-й; 75-й перцентили] составляли для DAS 28 - 6,44 [5,87; 7,04], CDAI - 41,5 [32; 53], СРБ - 36,4 [19,2; 62,7] мг/л, IgM РФ - 262,0 [95,3; 663,0] МЕ/мл, IgA РФ - 342,5 [106,9; 789,9] ЕД/мл, АЦЦП - 366,8 [76,9; 500,0] ЕД/мл, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) - 770,5 [190,7; 2393,1] ЕД/мл, IgG - 16,1 [12,9; 21,1] г/л, IgM - 2,07 [1,68; 2,63] г/л, IgA - 4,19 [3,38; 5,71] г/л. На 2-й неделе терапии ТЦЗ отмечено снижение уровней СРБ до 0,5 [0,3; 1] мг/л, IgM РФ до 191,5 [45,6; 507.5] МЕ/мл, IgA РФ до 225,8 [74,2; 547,4] ЕД/мл, на 4-й неделе- титров АМЦВ до 312,15 [81,2; 925,5] ЕД/мл, сохранявшееся до 24-й недели (р<0,01). К 24-й неделе терапии отмечалось снижение уровня IgG до 9,41 [8,14; 11,8] г/л, IgM до 1,12 [0,89; 1,94] г/л, IgA до 2,15 [1,73; 2,73] г/л (р<0,01), однако в целом их средний уровень оставался в пределах нормы. Среди больных РА, высоко позитивных по АМЦВ, ремиссия по CDAI к 24-й неделе терапии ТЦЗ развивалась чаще, чем у АМЦВ-негативных пациентов (отношение шансов 18,4; р=0,03). У пациентов с более низким исходным уровнем IgG и IgM в сыворотке крови возрастала частота ремиссии по DAS 28 (р=0,01 и0,04 соответственно). Заключение. Таким образом, анализ результатов терапии ТЦЗ через 24 нед свидетельствует о его способности быстро индуцировать стойкую положительную динамику иммуновоспалительных маркеров, вызывать снижение титра аутоантител, иммуноглобулинов больных РА. Серопозитивность по АМЦВ и более низкий базальный уровень IgG и IgM в сыворотке крови можно рассматривать в качестве возможных предикторов развития ремиссии к 24-й неделе терапии.

ревматоидный артрит, тоцилизумаб, СОЭ, С-реактивный белок, IgM/IgA ревматоидные факторы, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, антитела к модифицированному цитруллинированному виментину, иммуноглобулины G

1. <div><p>Насонов Е.Л., Каратеев Д.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А.Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008;290-331.</p><p>Фоломеева О.М., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяции России и США. Науч-практич ревматол 2008;4:4-14.</p><p>Ревматология: Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.</p><p>Van Vollenhoven R.F. Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009. Nat Rev Rheumatol 2009;5:531-41.</p><p>Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита -взгляд в 21 век. Клин мед 2005;6:8-12.</p><p>Nishimoto N., Kishimoto T. Humanized antihuman IL-6 receptor antibody, tocilizumab. Handb Exp Pharmacol 2008;181:151-60.</p><p>Насонов Е.Л. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: перспективы применения тоцилизумаба (моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6). Тер арх 2010;5:64-71.</p><p>Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003;423:356-61.</p><p>Fonseca J.E., Santos M.J., Canhao H., Choy E. Interleukin-6 as a key player in systemic inflammation and joint destruction. Autoimmun Rev 2009;8:538-42.</p><p>Assier E., Boissier M., Dayer J. Interleukin-6: from identification of the cytokine to development of targeted treatments. Joint Bone Spine 2010;77:532-6.</p><p>Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;340:448-54.</p><p>Romano M., Polentarutti N., Fruscella P. et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment. Immunity 1997;6:315-25.</p><p>Lally F., Smith E., Filer A. et al. A novel mechanism of neutrophil recruitment in a coculture model of the rheumatoid synovium. Arthr Rheum 2005;52:3460-9.</p><p>Smolen J.S., Aletaha D., Koeller M. et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet 2007;370:1861-74.</p><p>Paleolog E.M. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. Arthr Res 2002;4(Suppl. 3):81-90.</p><p>Schett G. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Osteoclasts. Arthr Res Ther 2007;9:203.</p><p>Kudo O., Sabokbar A., Pocock A. et al. Interleukin-6 and interleukin-11 support human osteoclast formation by a RANKL-independent mechanism. Bone 2003;32:1-7.</p><p>Nakahara H., Song J., Sugimoto M. et al. Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth factor production in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2003;48:1521-9.</p><p>Dayer J.M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford) 2010;49:15-24.</p><p>Bettelli E., Carrier Y., Gao W. et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature 2006;441:235-8.</p><p>Naka T., Nishimoto N., Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine. Arthr Res 2002;4(Suppl. 3):233-42.</p><p>Heinrich P.C., Behrmann I., Haan S. et al. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation. Biochem J 2003;374(Pt 1):1-20.</p><p>Rose-John S., Scheller J., Elson G., Jones S.A. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer. J Leukoc Biol 2006;80:227-36.</p><p>Jones S.A., Richards PJ., Scheller J., Rose-John S. IL-6 transsignaling: the in vivo consequences. J Interferon Cytokine Res 2005;25:241-53.</p><p>Houssiau F.A., Devogelaer J.P., van Damme J. et al. Interleukin-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides. Arthr Rheum 1988;31:784-8.</p><p>Kotake S., Sato K., Kim K.J. et al. Interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptors in the synovial fluids from rheumatoid arthritis patients are responsible for osteoclast-like cell formation. J Bone Miner Res 1996;11:88-95.</p><p>Sack U., Kinne R.W., Marx T. et al. Interleukin-6 in synovial fluid is closely associated with chronic synovitis in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1993;13:45-51.</p><p>Насонов Е.Л., Панасюк Е.Ю., Булдаков С.Г. и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты российского многоцентрового исследования). Науч-практич ревматол 2009;2:21-9.</p><p>Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987-97.</p><p>Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008;58:2968-80.</p><p>Emery P., Keystone E., Tony H.P. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67:1516-23.</p><p>Nishimoto N., Hashimoto J., Miyasaka N. et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an X ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7.</p><p>Nishimoto N., Miyasaka N., Yamamoto K. et al. Study of active controlled tocilizumab mono-therapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009;19:12-9.</p><p>Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010;69:88-96.</p><p>Burmester G., Feist E., Kellner H. et al. Effectiveness and safety of the interleukin 6-receptor antagonist tocilizumab after 4 and 24 weeks in patients with active rheumatoid arthritis: the first phase IIIb real-life study (TAMARA). Ann Rheum Dis 2011;70:755-9.</p><p>Oldfield V., Dhillon S., Plosker G.L. Tocilizumab: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2009;69:609-32.</p><p>Frey N., Grange S., Woodworth T. Relationship between serum concentration of the interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab and C-reactive protein reduction in RA patients: 6 months data from a phase 3 study. Arthr Rheum 2007;56(Suppl. 9):148-9.</p><p>Choy E.H., Isenberg D.A., Garrood T. et al. Therapeutic benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Arthr Rheum 2002;46:3143-50.</p><p>Nishimoto N., Terao K., Mima T. et al. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood 2008;112:3959-64.</p><p>Garnero P., Thompson E., Woodworth T. Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate. Arthr Rheum 2010;62:33-43.</p><p>Yokoe I., Nishio S., Sato H., Kobayashi H. Comparison of MMP-3 levels in rheumatoid arthritis after treatment with tocilizumab or infliximab for 12 weeks. Mod Rheumatol 2011;21:710-4.</p><p>Roll P., Muhammad K., Schumann M. In vivo effect of the anti interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab on the B-cell compartment. Arthr Rheum 2011;63(5):1255-64.</p><p>Александрова Е.Н., Панасюк Е.Ю., Авдеева А.С. и др. Динамика лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом. Науч-практич ревматол 2011;3:14-9.</p><p>Панасюк Е.Ю., Амирджанова В.Н., Александрова Е.Н. и др. Быстрый эффект тоцилизумаба при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматол 2011;4:11-6.</p><p>Fransen J., Stucki G., van Reil P.L.C.M. Rheumatoid arthritis measures. Arthr Rheum 2003;49:214-24.</p><p>Prevoo M., van’t Hof M., Kuper H. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 1995;38:44-8.</p><p>Smolen J., Breedveld F., Schiff M. et al. A simplified disease activity index for rheumatoid arthritis for use in clinical practice. Rheumatology 2003;42:244-57.</p><p>Aletaha D., Nell V., Stamm T. et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthr Res Ther 2005;7(4):796-806.</p><p>Rintelen B., Sautner J., Haindl P. et al. Comparison of three rheumatoid arthritis disease activity scores in clinical routine. Scand J Rheumatol 2009;38:336-41.</p><p>Shaver T.S., Anderson J.D., Weidensaul D.N. et al. The problem of rheumatoid arthritis disease activity and remission in clinical practice. J Rheumatol 2008;35:1015-22.</p><p>Kawashiri S., Kawakami A., Iwamoto N. et al. In rheumatoid arthritis patients treated with tocilizumab, the rate of clinical disease activity index (CDAI) remission at 24 weeks is superior in those with higher titers of IgM-rheumatoid factor at baseline. Mod Rheumatol 2011;21:370-4.</p><p>Smolen J., Alasti F., Aletaha D. Application of the clinical disease activity index (SDAI) which does not comprise an acute phase reactant (APR) reveals the efficacy of tocilizumab irrespective of the inclusion of an APR for assessment of response. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):355.</p><p>Aletaha D., Alasti F., Smolen J. Defining remission in patients receiving tocilizumab is influenced by the choice of the composite index rather than by specific effects on the acute phase response. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):123.</p><p>Nakazaki S., Murayama T., Kato S. The validity of 28-joint disease activity scoring using ESR in rheumatoid arthritis with tocilizumab. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl. 3):618.</p><p>Funahashi K., Koyano S., Miura T. et al. Efficacy of tocilizumab and evaluation of clinical remission as determined by CDAI and MMP-3 level. Mod Rheumatol 2009;19:507-12.</p><p>Koyama Y., TadaT., Ohta T., Fujii K. Reevaluation of quantitative assessment methods of rheumatoid arthritis should be considered for the treatment with anti-IL-6 receptor antibody. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl. 3):582.</p><p>Jones G., Gu J.R., Lowenstein M. et al. Tocilizumab monotherapy is superior to methotrexate monotherapy in reducing disease activity in patients with rheumatoid arthritis: the ambition study. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):89.</p><p>Levi M., Frey N., Grange S. et al. Reduction in inflammatory biomarkers with increasing exposure to the IL-6 inhibitor, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis: graphical analysis of pooled data. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):192.</p><p>Beaulieu A., McKay J., Pavelka K. et al. Treatment with the humanized anti-interleukin-6 receptor antibody tocilizumab results in rapid improvements in the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: results from a pooled analysis of clinical trial data from option and toward. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):195.</p><p>Nishimoto N., Yoshizaki K., Miyasaka N. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody. Arthr Rheum 2004;50:1761-9.</p><p>Новиков А.А., Александрова Е.Н., Каратеев Д.Е. и др. Диагностическое значение антител к модифицированному циклическому виментину при раннем ревматоидном артрите. Клин лаб диагн 2008;8:27-9.</p><p>Новиков А.А., Александрова Е.Н., Черкасова М.В. и др. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита. Науч-практич ревматол 2010;1:31-45.</p><p>Bang H., Lu thke K., Gauliard A. et al. Mutated citrullinated vimentin as a candidate autoantigen for diagnosis and monitoring of disease activity in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl. II):144.</p><p>Roland P., Mignot S., Bruns A. Antibodies to mutated citrullinated vimentin for diagnosing rheumatoid arthritis in anti-CCP-negative patients and for monitoring infliximab therapy. Arthr Res Ther 2008;10:142.</p><p>Dejaco C., Duftner C., Klotz W. et al. Antibodies against mutated citrullinated vimentin fail to predict anti-TNFa treatment response in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2009;38:66-76.</p></div><br />