ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ ЦИТОКИНОВ С РЕГУЛИРУЮЩЕЙ ВОСПАЛЕНИЕ АКТИВНОСТЬЮ В КАЧЕСТВЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРОГНОЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

Цель. Выявить генетические маркеры, позволяющие прогнозировать эффективность терапии ревматоидного артрита (РА).
Материал и методы. В исследование вошли 104 пациента с РА (93 женщины и 11 мужчин, средний возраст 53,38±13,55 года). Длительность РА составила в среднем 9,18±8,97 года. Больные получали терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП): 69,23% - метотрексатом (МТ) в дозе 10-17,5 мг/нед, 30,77% - сульфасалазином (2 г/сут). Эффективность терапии оценивали по критериям EULAR через 24 нед от ее начала. Клинические и лабораторные показатели у принимавших МТ и сульфасалазин не различались. Группы больных с различной эффективностью БПВП были проанализированы по аналогичным точкам полиморфизмов одних и тех же генов цитокинов.
Результаты. Проведенное исследование показало, что у части пациентов с наличием в геноме определенных комбинаций аллельных вариантов промоторных участков генов цитокинов терапия БПВП ни в одном случае не оказывает положительного эффекта. В группе пациентов, «не ответивших» на базисную терапию, преобладают аллели генов, ассоциированных с высокой продукцией ИЛ 1, низкой продукцией ИЛ 6 и низкой продукцией цитокинов с антивоспалительной активностью. У пациентов с выраженным эффектом от проведенного лечения преобладают аллели, ассоциированные с высокой продукцией ИЛ 6 и низкой продукцией ИЛ 1, с тенденцией к повышению частоты аллелей генов ИЛ 4 и ИЛ 10, обеспечивающих высокий уровень продукции противовоспалительных цитокинов.
Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что эффект базисной противоревматической терапии с использованием метотрексата, сульфасалазина во многом зависит от «цитокинового генотипа» пациента. Вероятно, анализ соответствующих факторов может быть использован в практике ревматолога.

ревматоидный артрит, базисные противовоспалительные препараты, генетические маркеры, провоспалительные и антивоспалительные цитокины, полиморфизм

1. <div><p>Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ 2006; 14(8): 3-7.</p><p>Ranganathan P. An update on methotrexate pharmacogenetics in rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics 2008; 9(4): 439-51.</p><p>Fleischman R.M. Is there a need for new therapies for rheumatoid arthr. J Rheumatol 2005; 32(73): 3-7.</p><p>Насонов Е.Л. Применение тоцилизумаба (Актемры) при ревматоидном артрите. Науч.-практич. ревматол. 2009; 3: 18-35.</p><p>Wulk M.C., Furbun A., Metseluur H.J. et al. Are cytokine gene polymorphisms related to in vitro cytokine production profiles? Liver Transplantation 2003; 9(2): 170-1.</p><p>Marinou I., Healy J., Mewar D. et al. Association of interleukin-6 and interleukin-10 genotipes with radiographic damage in rheumatoid arthritis is dependent on on autoantibody status. Ann Rheum 2007; 56(8): 2549-56.</p><p>Haukim N., Bidwell J.L., Smith A.J.P. еt al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases. Genes Immun 2002; 3: 313-30.</p><p>Steinbrocker O., Traeger C.N. Therapeutic criteria in rheumatoid arthritis. J Am Med Assoc 1949; 40(8): 659-62.</p><p>Prevoo M.L., van't Hoff M.A., Kuper H.H. et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Arthr Rheum 1995; 38: 44-102.</p><p>Prevoo M.L., van Gestel A.M., van't Hoff M.A. et al. Remission in a prospective study of patients with rheumatoid arthritis. American Rheumatism Association preliminary remission criteria in relation to the diseases activity score. Brit J Rheum 1996; 35: 1101-5.</p><p>Haagsma С., van Riel P., de Long A., van de Putte L. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early RA: a randomized controlled double blind 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997; 36: 1082-8.</p><p>Dougados M., Combe B., Cantagrel A. et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized controlled double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999; 58: 220-5.</p><p>Patino-Garcia A., Sotillo-Pineiro E., Modesto C., Sierrasesumaga L. Screening of the human tumor necrosis factor-alpha (TNF-αlpha) gene promoter polymorphisms by PCR-DGGE analysis. Mutat Res1999; 406: 121-5.</p><p>Li H.Q., Li Z., Liu Y. et al. Association of polymorphism of tumor necrosis factor-alpha gene promoter region with outcome of hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol 2005; 11(33): 5213-7.</p><p>Cantagrel A., Navaux F., Loubet-Lessonlie P. et al. IL-1beta, IL-1 receptor antagonist, IL-4, and IL-10 gene polymorphisms. Arthr Rheum 1999; 42(6): 1093-100.</p><p>Choi E., Lee H. J., Yoo T., Chanock T. A common haplotype of interleukin-4 gene IL4 is associated with severe respiratory syncytial virus disease in Korean children. J Infect Dis 2002; 186: 1207-11.</p><p>Fernandez-Real J.-M., Vendrell J., Richart C. et al. Platelet count and interleukin 6 gene polymorphism in healthy subjects. BMC Med Genet 2001; 2(6); &lt;http://www.biomedcentral.com/1&gt; 471-2350/2/6</p><p>Mock C.C., Lanchbury J.S., Chan D.W., Lau C.S. Interleukin-10 promoter polymorphisms in Southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus. Arthr Rheum 1998; 41: 1090-5.</p><p>Вейр Б. Анализ генетических данных: дискретные генетические признаки. М., 1995; 400 c.</p><p>Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями. Вестн. АМН СССР 1988; 7: 48-51.</p><p>Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М.: Медицина,1983; 207 c.</p><p>Фишер Р.А. Статистические методы для исследователей. М.: Госстатиздат,1958; 268 c.</p><p>Ластед Л.Б. Введение в проблему принятия решений в медицине. М.: Мир, 1971; 282 c.</p><p>Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина,1983; 296 c.</p><p>Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA-антигенов с заболеваниями. Вестн. АМН СССР 1998; 7: 48-51.</p><p>Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико- биологических исследованиях с использованием Excel. 2-е изд., перераб. и доп. Киев: Морион, 2001; 408 c.</p><p>Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятия, вычисление и интерпретация. Укр. мед. журн. 2005; 2(46): 113-9.</p><p>Fishman D., Faulds G., Jeffery R. et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis. J Clin Invest 1998; 102(7): 1369-76.</p><p>Kilpinen S., Hulkkonen J., Wang X.Y., Hurme M. The promoter polymorphism of the interleukin-6 gene regulates interleukin-6 production in neonates but not in adults. Eur Cytokine Netw 2001; 12(1): 62-8.</p><p>Boiardi L., Casali B., Farnetti E. et al. Relationship between interleukin 6 promoter polymorphism at position-174, IL-6 serum levels, and the risk of relapse/recurrence in polymyalgia rheumatica. J Rheumatol 2006; 33(4): 703-8.</p><p>Pascual M., Nieto A., Mataran L. et al. IL-6 promoter polymorphisms in rheumatoid arthritis. Gen Immun 2000; 1: 338-40.</p><p>Nishimoto N., Kishimoto T. Interleukin 6: from bench to bedside. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(11): 619-26.</p><p>Nakahara H., Song J., Sugimoto M. et al. Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth factor production in rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2003; 48(6): 1521-9.</p></div><br />