Влияние терапии ритуксимабом на функцию эндотелия и другие маркеры атеросклерозау пациентов с активным ревматоидным артритом

Эндотелиальная дисфункция играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза. Увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом (РА) свидетельствует о значении воспаления в возникновении и прогрессировании атеросклероза. Ритуксимаб (РТМ, моноклональные антитела к CD20-позитивным B-лимфоцитам) применяется для лечения пациентов с активным РА.
Цель. Оценить влияние РТМ на эндотелиальную функцию у пациентов с активным РА.
Материал и методы. В исследование было включено 20 пациентов с активным РА (DAS 28>5,0), средний возраст 50 (41,5; 63) лет, средняя длительность заболевания 95,7 (24; 144) мес. Всем пациентам назначался внутривенно РТМ (1 курс - 2 инфузии в дозе 1000 мг с интервалом 2 нед). Для оценки функции эндотелия использовался метод поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД) плечевой артерии, которая проводилась всем пациентам на скрининге (до первой инфузии), а также на 2, 8, 16 и 24-й неделях после второй инфузии.
Результаты. В исследуемой группе пациентов до применения РТМ не было выявлено статистически значимых отклонений показателей ПЗВД от таковых в группе контроля, сопоставимой по полу и возрасту. ПЗВД коррелировала с возрастом (r=-0,44, p=0,049), длительностью заболевания (r=0,6, p=0,017), уровнем холестерина (r=0,48, p=0,045), толщиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий (r=0,52, p=0,023), а также наличием кардиоваскулярных факторов риска (r=0,51, p=0,027). После проведения курса лечения РТМ не было выявлено статистически значимых различий ПЗВД между исходным значением и на 8, 16, 24-й неделях (12,8±5,7; 11,3±5,2; 14,3±7,1; 12,5±5,2% соответственно). Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от реакции (увеличение или уменьшение ПЗВД в динамике). Пациенты первой группы (10 человек) демонстрировали достоверное увеличение показателя с 10,74±5,75 (на скрининге) до 14,17±5,13% (на 24-й неделе; p<0,05). Снижение ПЗВД во второй группе (10 пациентов) также было статистически достоверным (с 14,87±5,15 до 10,88±4,89%). 4 больных из второй группы к 24-й неделе имели дисфункцию эндотелия. У пациентов с улучшением функции эндотелия отмечались более длительное течение РА (144±111 против 47±38 мес), меньший исходный уровень С-реактивного белка (26,5 против 35,6 мг/л), а также меньший показатель ПЗВД на скрининге (10,1±5,8 против 14,9±5,2%). Различий между группами по возрасту, активности заболевания (DAS 28) и наличию кардиоваскулярных факторов риска и/или атеросклероза сонных артерий не обнаружено.
Заключение. Наше исследование показало, что применение РТМ в целом не влияет на функцию эндотелия у пациентов с активным РА. Обнаруженная разнонаправленная реакция постокклюзионной гиперемии диктует необходимость широкого внедрения методов оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных РА.

ревматоидный артрит, ритуксимаб, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, эндотелиальная функция, поток-зависимая вазодилатация

1. <div><p>Pincus T., Callahan L. What is the natural history of rheumatoid arthritis? Rheum Dis Clon North Am 1993; 19: 123-46.</p><p>Symmons D., Jones M., Scott D. et al. Long term mortality outcomes in patients with rheumatoid arthritis: early presenters continue to do well. J Rheumatol 1998; 25(6): 1072-7.</p><p>Lopes-Gongo F., Oliver Minario D., De la Torre I. et al. Association between anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and ischemic heart disease in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2009; 61(4): 419-24.</p><p>Solomon D.H., Karlson E.W., Rimm E.B. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 107: 1303-7.</p><p>Del Rincon I., Williams K., Stern M.P. et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthr Rheum 2001; 44: 2737-45.</p><p>Verma S., Buchanan M.R., Anderson T.J. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease. Circulation 2003; 108(17): 2054-9.</p><p>Witte D., Westerink J., Konning E. et al. Is the association between flow-mediated dilation and cardiovascular risk limited to low-risk populations? J Am Coll Cardiol 2005; 45(12): 1987-93.</p><p>Насонов Е.Л., Панюкова Е.В., Александрова Е.Л. С-реактивный белок - маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). Кардиология 2002; 42(7): 53-60.</p><p>Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестн РАМН 2003; 7: 6-10.</p><p>Sattar N., McCarey D.W., Capell H., McInnes I.B. Explaining how «high-grade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 108: 2957-63.</p><p>Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C., Ollier W.E. Endothelial dysfunction in rheumatoid arthritis: influence of HLA-DRB1 alleles. Ann Rheum Dis 2004; 63(1): 31-5.</p><p>Widlansky M., Gokce N., Keaney J. et al. The clinical implications of endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1149-60.</p><p>Vaudo G., Marchesi S., Gerli R. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann Rheum Dis 2004; 63(1): 31 - 5.</p><p>Van Doornum S., McColl G., Jenkins A. et al. Screening for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis: Comparison of two in vivo tests of vascular function. Arthr Rheum 2003; 48(1): 72-80.</p><p>Bosello S., Santoliquido A., Zoli A. et al. TNF-alpha blockade induces a reversible but transient effect on endothelial dysfunction in patients with long-standing severe rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2008; 27(7): 833-9 [Epub. 2007 Dec 13].</p><p>Kerekes G., Soltesz P., Der H. et al. Effects of rituximab treatment on endothelial dysfunction, carotid atherosclerosis, and lipid profile in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2009; 28(6): 705-10[Epub. 2009 Mar 25].</p><p>Gonzalez-Juanatey C., Llorca J., Vazquez-Rodriguez T. et al. Short-term improvement of endothelial function in rituximab-treated rheumatoid arthritis patients refractory to tumor necrosis factor alpha blocker therapy. Arthr Rheum 2008; 59(12): 1821-4.</p><p>Gonzalez-Juanatey C., Llorca J., Sanchez-Andrade A. et al. Short-term adalimumab therapy improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis refractory to infliximab. Clin Exp Rheumatol 2006; 24(3): 309-12.</p><p>Garces S.P., Parreira Santos M.J., Vinagre F.M. et al. Anti-tumour necrosis factor agents and lipid profile: a class effect? Ann Rheum Dis 2008; 67: 895-6.</p><p>Насонов Е.Л. Новые направления в лечении ревматоидного артрита: место РТМ. Consilium Medicum 2008; 10(2): 7-14.</p><p>Aubry M.C., Riehle D.L., Edwards W.D. et al. B-Lymphocytes in plaque and adventitia of coronary arteries in two patients with rheumatoid arthritis and coronary atherosclerosis: preliminary observations. Cardiovasc Pathol 2004; 13(4): 233-6.</p><p>Touboul P.-J., Hennerici M.G., Mears S. et al. Mannheim Intima-Media Thickness Consensus. Cerebrovasc Dis 2004; 18: 346-9.</p><p>Deanfield J., Donald A., Ferri C. et al. Endothelium function and dysfunction. A statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J Hypert 2005; 23: 7-17.</p><p>Situnayake R.D., Kitas G. Dyslipidemia and rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1997; 56: 341-2.</p><p>Doornum S., McColl G., Wicks I.P. Tumour necrosis factor antagonists improve disease activity but not arterial stiffness in rheumatoid arthritis. Rheumatology 2005; 44(11): 1428-32.</p><p>Benjamin E., Larson M., Keyes M. et al. Clinical correlates and heritability of flow-mediated dilatation in the community. The Framingham Heart Study. Circulation 2004; 109: 613-9.</p><p>Van Halm V., Nielen M.M., Nurmohamed M.T. et al. Lipids and inflammation: serial measurements of the lipid profile of blood donors who later developed rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 184-8.</p><p>Rossner S., Lofmark C. Dyslipoproteinaemia in patients with active, chronic polyarthritis. A study on serum lipoproteins and triglyceride clearance (intravenous fat tolerance test). Atherosclerosis 1977; 28: 41-52.</p><p>Sattar N., Crompton P., Cherry L. et al. Effects of tumor necrosis factor blockade on cardiovascular risk factors in psoriatic arthritis: a double-blind, placebo-controlled study. Arthr Rheum 2007; 56: 831-9.</p><p>Choy E., Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009; 68: 460-9.</p></div><br />