Уровень цитокинов у больных ревматоидным артритом: связь с поражением легких

В основе патогенеза ревматоидного артрита (РА) лежит дисбаланс между продукцией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, который может способствовать развитию системных проявлений, в частности, интерстициального поражения легких (ИПЛ).

Целью исследования явилось изучение концентрации цитокинов у больных РА с ИПЛ и без него.

Материал и методы. В исследование было включено три группы. В 1-ю вошли 20 больных РА с ИПЛ, во 2-ю – 30 пациентов с РА без ИПЛ и в 3-ю – 28 здоровых доноров. Все пациенты с РА находились на стационарном лечение в НИИР им. В.А. Насоновой. Диагноз РА ставился на основании критериев Американской коллегии ревматологов (ACR) 1987 г. Концентрацию 27 цитокинов сыворотки крови определяли с помощью мультиплексной технологии хМAР на анализаторе Bio-Plex200 (Вio-Rad, США). Для выявления ИПЛ проводилась компьютерная томография легких на спиральном компьютерном томографе GE Light Speed VCT (с толщиной среза 0,65 мм).

Результаты. Отмечалось достоверное повышение концентрации интерлейкина 5 (ИЛ5), ИЛ6, ИЛ7, ИЛ8, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ12, ИЛ15, эотаксина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, интерферона γ (ИФНγ), макрофагального белка воспаления 1β, тромбоцитарного фактора роста BB, RANTES, фактора некроза опухоли α у больных РА с ИПЛ и без ИПЛ по сравнению со здоровыми донорами. Концентрации ИЛ4 и ИФНγ-индуцибельного белка при РА с ИПЛ оказались выше, чем в других группах, однако эти различия достигали статистической достоверности только по сравнению со здоровыми донорами (р=0,04 и р=0,001 соответственно). У больных РА с ИПЛ выявлено значительное повышение уровней ИЛ10, ИФНγ по сравнению с РА без поражения легких и здоровыми донорами (р=0,008 и р=0,0003; р=0,0001 и р=0,0001 соответственно). При РА с ИПЛ отмечались более низкие концентрации васкулоэндотелиального фактора роста, чем у здоровых доноров (р=0,05).

Выводы. У больных РА с ИПЛ отмечается преобладание Th2 иммунного ответа. Выявленная активация регуляторов «гуморального» антигенспецифического иммунного ответа: ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, ИЛ10, ИФНγ, обосновывает применение анти-В-клеточной терапии при данном варианте заболевания.

1. Насонов ЕЛ. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевт. 2004;(5):5–7. [Nasonov EL. Rheumatoid arthritis as all-medical problem. Terapevt. 2004;(5):5–7. (In Russ.)]

2. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Ревматология: Национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. Москва: ГЭОТАР- Медиа; 2008. С. 290–331. [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Revmatologiya. Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology. National Guide]. Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Moscow: GEOTAR-media; 2008. P. 290–331.]

3. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология: Клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 752 c. [Nasonov EL, editor. Revmatologiya: Klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology: Clinical recommendations]. Moscow: GEOTARMedia; 2010. 752 p.]

4. Ройт А, Бростофф Дж, Мейл Д. Иммунология. Москва: Мир; 2000. 230 c. [Royt A, Brostoff Dzh, Meyl D. Immunologiya [Immunology]. Moscow: Mir; 2000. 230 p.]

5. Brennan F, Mclnnes I. Evidence that cytokines play a role in rrheumatoid arthritis. J Clin Invest. 2008;118(11):3537–45. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI36389.

6. Kingsmore S. Multiplexed protein measurement:technologies and applications of protein and antibody arrays. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(4):310–20. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrd2006.

7. Новиков АА, Александрова ЕН, Попкова ТВ и др. Роль мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011;(5):51–7. [Novikov AA, Aleksandrova EN, Popkova TV, et al. Role of multiplex cytokine analysis in the evaluation of the efficacy of rituximab during treatment for rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;(5):51–7. (In Russ.)]. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2011-1461.

8. Carmona L, Gonzalez-Alvaro I, Balsa A, et al. Rheumatoid arthritis in Spain: occurrence of extra-articular manifestations and estimates of disease severity. Ann Rheum Dis. 2003;62(9):897–900. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/ard.62.9.897.

9. Bilgici A, Ulusoy H, Kuru O, et al. Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2005;25(6):429–35. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00296-004-0472-y.

10. Lee HK, Kim DS, Yoo B, et al. Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest. 2005;127(6):2019–27. DOI: http://dx.doi.org/10.1378/chest.127.6.2019.

11. Nannini C, Ryu JH, Matteson EL. Lung disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2008;20(3):340–46. DOI: 10.1097/BOR.0b013e3282f798ed.

12. Thannickal VJ, Toews GB, White ES, et al. Mechanisms of pulmonary fibrosis. Annu Rev Med. 2004;(55):395–417. DOI: http://dx.doi.org/10.1146/annurev.med.55.091902.103810.

13. Bringardner BD, Baran CP, Eubank TD, Marsh CB. The role of inflammation in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Antioxid Redox Signal. 2008;10(2):287–301. DOI:http://dx.doi.org/10.1089/ars.2007.1897.

14. Thavarajah K, Wu P, Rhew EJ, et al. Pulmonary complications of tumor necrosis factor-targeted therapy. Respir Med. 2009;103(5):661–9. DOI: 10.1016/j.rmed.2009.01.002. Epub 2009 Feb 7.

15. Lappalainen U, Whitsett JA, Wert SE, et al. Interleukin-1beta causes pulmonary inflammation, emphysema, and airway remodeling in the adult murine lung. Am J Respir Cell Mol Biol. 2005;32(4):311–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1165/rcmb.2004-0309OC.

16. Ortiz LA, Dutreil M, Fattman C, et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:11002–7. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0704421104.

17. Wynn TA. Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm. Nat Rev Immunol. 2004;4(8):583–94. DOI:http://dx.doi.org/10.1038/nri1412.

18. Dinarello CA. Interleukin-1 beta, interleukin-18, and the interleukin-1 beta, converting enzyme. Ann NY Acad Sci. 1998;29(856):1–11. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1749-6632.1998.tb08307.x.

19. Hom JT, Bendele AM, Carlson DG. In vivo administration with IL-1 accelerates the development of collagen-induced arthritis in mice. J Immunol. 1998;141(3):834–4.

20. Fulkerson PC, Fischetti CA, Rothenberg ME. Eosinophils and CCR3 regulate interleukin-13 transgene-induced pulmonary remodeling. Am J Pathol. 2006;169(6):2117–26. DOI: http://dx.doi.org/10.2353/ajpath.2006.060617.

21. Ramalingam TR, Pesce JT, Sheikh F, et al. Unique functions of the type II interleukin 4 receptor identified in mice lacking the interleukin 13 receptor alpha1 chain. Nat. Immunol. 2008;9:25–33. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ni1544.

22. Lupardus PJ, Birnbaum ME, Garcia KC. Molecular basis for shared cytokine recognition revealed in the structure of an unusually high affinity complex between IL-13 and IL-13Ralpha2. Structure. 2010;18(3):332–42. DOI: 10.1016/j.str.2010.01.003.

23. Wilson MS, Elnekave E, Mentink-Kane M, et al. IL-13Ralpha2 and IL-10 coordinately suppress airway inflammation, airwayhyperreactivity, and fibrosis in mice. J Clin Invest. 2007;117(10):2941–51. DOI:http://dx.doi.org/10.1172/JCI31546.

24. Strieter RM, Belperio JA, Keane MP. CXC chemokines in vascular remodeling related to pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2003;29(3 Suppl):S67–9.

25. Simonian PL, Roark CL, Wehrmann F, et al. Th17-polarized immune response in a murine model of hypersensitivity pneumonitis and lung fibrosis. J Immunol. 2009;182(1):657–65. DOI: http://dx.doi.org/10.4049/jimmunol.182.1.657.

26. Wilson MS, Madala SK, Ramalingam TR, et al. Bleomycin and IL-1β-mediated pulmonary fibrosis is IL-17A dependent. J Exp Med. 2010;207(3):535–52. DOI: 10.1084/jem.20092121. Epub 2010 Feb 22.

27. Brodlie M, McKean MC, Johnson GE, et al. Raised interleukin-17 is immunolocalised to neutrophils in cystic fibrosis lung disease. Eur Respir J. 2011;37(6):1378–85. DOI: 10.1183/09031936.00067110. Epub 2010 Nov 25.

28. Hariyawasam HH, Nicholson GC, Tan AJ, et al. Effects of Anti-IL-13 (Novartis QAX576) on Inflammatory Responses Following Nasal Allergen Challenge (NAC). Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:A3642.

29. Dayer J, Beutler B, Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts. J Exp Med. 1985;162(6):2163–8. DOI: http://dx.doi.org/10.1084/jem.162.6.2163.

30. Bazzoni E, Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N Engl J Med. 1996;334(2):1717–25.