Динамика уровня кальпротектина, его взаимосвязь с клинико-лабораторными параметрами активности, значение для прогнозирования ответа на терапию у больных ревматоидным артритом на фоне лечения этанерцептом (исследование ЭТАЛОН)

Цель – проанализировать динамику сывороточной концентрации кальпротектина (КП), ее взаимосвязь с клинико-лабораторными параметрами активности ревматоидного артрита (РА) и значимость исходного уровня КП для прогнозирования терапевтического ответа у больных РА на фоне лечения этанерцептом (ЭТЦ). 

Материал и методы. Обследовано 84 пациента с РА умеренной и высокой активности (DAS28 составлял 6,35±0,92), с недостаточной эффективностью терапии базисными противовоспалительными препаратами. Больные получали ЭТЦ 50 мг/нед подкожно в течение 24 нед. Для оценки активности РА использовали суставной счет, оценку пациентом боли и общей активности болезни по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценку общей активности болезни врачом по ВАШ, DAS28. Функциональный статус определялся с помощью опросников HAQ и RAPID3. Эффективность лечения оценивали по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR). Сывороточная концентрация КП определялась до начала лечения, на 12-й и 25-й неделях. 

Результаты и обсуждение. Обнаружено статистически значимое (р<0,0001) снижение концентрации КП к 12-й неделе терапии ЭТЦ. В дальнейшем (к 25-й неделе) уровень КП существенно не менялся. Выявлена корреляция КП с СОЭ, уровнем С-реактивного белка, числом припухших суставов, индексом DAS28. Исходный уровень КП не являлся предиктором в достижении ответа на терапию по критериям EULAR и ACR.
В группе не ответивших на лечение по критериям EULAR уровень КП к 25-й неделе повышался, тогда как на фоне клинического улучшения он снижался. У больных, достигших 50% и 70% улучшения по критериям ACR, динамика уровня КП была достоверно лучше, чем у остальных пациентов. 

Заключение. Терапия ЭТЦ приводила к существенному снижению уровня КП и клинико-лабораторных показателей активности РА. Исходная концентрация КП не являлась предиктором в достижении ответа на лечение ЭТЦ.

1. Александрова ЕН, Новиков АА, Насонов ЕЛ. Роль лабораторных биомаркеров в оценке эффективности терапии ревматоидного артрита генно-инженерными биологическими препаратами. В кн.: Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Насонов ЕЛ, редактор. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. С. 101–22 [Aleksandrova EN, Novikov AA, Nasonov EL. The role of laboratory biomarkers in assessing the effectiveness of the treatment of rheumatoid arthritis genetically engineered biological agents. In: Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Nasonov EL, editor. Moscow: IMA-PRESS; 2013. P. 101–22].

2. Ehrchen JM, Sunderkö tter C, Foell D, et al. The endogenous Toll-like receptor 4 agonist S100A8/S100A9 (calprotectin) as innate amplifier of infection, autoimmunity, and cancer. J Leukoc Biol. 2009;86(3):557–66. doi: 10.1189/jlb.1008647

3. Hsu K, Champaiboon C, Guenther BD, et al. Anti-infective protective properties of S100 calgranulins. Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2009;8(4):290–305. doi: 10.2174/187152309789838975

4. Chan JK, Roth J, Oppenheim JJ, et al. Alarmins: awaiting a clinical response. J Clin Invest. 2012;122(8):2711–9. doi: 10.1172/JCI62423

5. Kane D, Roth J, Frosch M, et al. Increased perivascular synovial membrane expression of myeloid-related proteins in psoriatic arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48(6):1676–85. doi: 10.1002/art.10988

6. Brun JG, Cuida M, Jacobsen H, et al. Sjö gren's syndrome in inflammatory rheumatic diseases: analysis of the leukocyte protein calprotectin in plasma and saliva. Scand J Rheumatol. 1994;23(3):114–8. doi: 10.3109/03009749409103041

7. Van Bon L, Cossu M, Loof A, et al. Proteomic analysis of plasma identifies the Toll-like receptor agonists S100A8/A9 as a novel possible marker for systemic sclerosis phenotype. Ann Rheum Dis. 2014;73(8):1585–9. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-205013

8. Jung SY, Park YB, Ha YJ, et al. Serum calprotectin as a marker for disease activity and severity in adult-onset Still's disease. J Rheumatol. 2010;37(5):1029–34. doi: 10.3899/jrheum.091120

9. Haga HJ, Brun JG, Berntzen HB, et al. Calprotectin in patients with systemic lupus erythematosus: relation to clinical and laboratory parameters of disease activity. Lupus. 1993;2(1):47–50.

10. Soyfoo MS, Roth J, Vogl T, et al. Phagocyte-specific S100A8/A9 protein levels during disease exacerbations and infections in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2009;36(10):2190–4. doi: 10.3899/jrheum.081302

11. Pepper RJ, Hamour S, Chavele KM, et al. Leukocyte and serum S100A8/S100A9 expression reflects disease activity in ANCAassociated vasculitis and glomerulonephritis. Kidney Int. 2013;83(6):1150–8. doi: 10.1038/ki.2013.2

12. Aochi S, Tsuji K, Sakaguchi M, et al. Markedly elevated serum levels of calcium-binding S100A8/A9 proteins in psoriatic arthritis are due to activated monocytes/macrophages. J Amer Acad Dermatol. 2011;64(5): 879–87. doi: 10.1016/j.jaad.2010.02.049

13. Kerkhoff C, Voss A, Scholzen TE, et al. Novel insights into the role of S100A8/A9 in skin biology. Exp Dermatol. 2012;21(11):822–6. doi: 10.1111/j.1600-0625.2012.01571.x

14. Van Rheenen PF, van de Vijver E, Fidler V. Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis. BMJ. 2010;15(341):3369. doi: 10.1136/bmj.c3369

15. Tibble J, Teahon K, Thjodleifsson B, et al. A simple method for assessing intestinal inflammation in Crohn’s disease. Gut. 2000;47(4):506–13. doi: 10.1136/gut.47.4.506

16. Healy AM, Pickard MD, Pradhan AD, et al. Platelet expression profiling and clinical validation of myeloid-related protein-14 as a novel determinant of cardiovascular events. Circulation. 2006;113(19):2278–84. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA. 105.607333

17. Morrow DA, Wang Y, Croce K, et al. Myeloid-related protein 8/14 and the risk of cardiovascular death or myocardial infarction after an acute coronary syndrome in the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy: Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI 22) trial. Am Heart J. 2008;155(1):49–55. doi: 10.1016/j.ahj.2007.08.018

18. Peng WH, Jian WX, Li HL, et al. Increased serum myeloid-related protein 8/14 level is associated with atherosclerosis in type 2 diabetic patients. Cardiovasc Diabetol. 2011 May 18;10:41. doi: 10.1186/1475-2840-10-41

19. Malemud CJ. Myeloid-related protein activity in rheumatoid arthritis. Int J Inflam. 2011;2011:580295. doi: 10.4061/2011/580295. Epub 2011 Aug 15.

20. Berntzen HB, Olmez U, Fagerhol MK, Munthe E. The leukocyte protein L1 in plasma and synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Scand J Rheumatol. 1991;20(2):74–82. doi: 10.3109/03009749109165280

21. Brun JG, Haga HJ, Boe E, et al. Calprotectin in patients with rheumatoid arthritis: relation to clinical and laboratory variables of disease activity. J Rheumatol. 1992;19(6):859–62.

22. Youssef P, Roth J, Frosch M, et al. Expression of m eloid related proteins (MRP) 8 and 14 and the MRP8/14 heterodimer in rheumatoid arthritis synovial membrane. J Rheumatol. 1999;26(12):2523–8.

23. Baillet A, Trocme C, Berthier S, et al. Synovial fluid proteomic fingerprint: S100A8, S100A9 and S100A12 proteins discriminate rheumatoid arthritis from other inflammatory joint diseases. Rheumatology (Oxford). 2010;49(4):671–82. doi: 10.1093/rheumatology/ kep452

24. Пчелинцева АО, Панасюк ЕЮ, Рябицева ОФ и др. Эффективность этанерцепта у больных ревматоидным артритом (результаты российского многоцентрового исследования ЭТАЛОН). Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):639–45 [Pchelintseva AO, Panasyuk EYu, Ryabitseva OF, et al. Efficacy of etanercept in patients with rheumatoid arthritis (results of the Russian multicenter ETALON study). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):639–45]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-639-45

25. Madland TM, Hordvik M, Haga HJ, et al. Leukocyte protein calprotectin and outcome in rheumatoid arthritis. A longitudinal study. Scand J Rheumatol. 2002;31(6):351–4. doi: 10.1080/030097402320817077

26. Garcia-Arias M, Pascual-Salcedo D, Ramiro S, et al. Calprotectin in rheumatoid arthritis: association with disease activity in a crosssectional and a longitudinal cohort. Mol Diagn Ther. 2013;17(1):49–56. doi: 10.1007/s40291-013-0016-9

27. Andres Cerezo L, Mann H, Pecha O, et al. Decreases in serum levels of S100A8/9 (calprotectin) correlate with improvements in total swollen joint count in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2011;13(4):R122. doi: 10.1186/ar3426

28. Choi IY, Gerlag DM, Holzinger D, et al. From synovial tissue to peripheral blood: myeloid related protein 8/14 is a sensitive biomarker for effective treatment in early drug development in patients with rheumatoid arthritis. PLoS One. 2014;9(8):e106253. doi: 10.1371/journal.pone.0106253

29. Hammer HB, Fagerhol MK, Wien TN, Kvien TK. The soluble biomarker calprotectin (an S100 protein) is associated to ultrasonographic synovitis scores and is sensitive to change in patients with rheumatoid arthritis treated with adalimumab. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R178. doi: 10.1186/ar3503

30. Hammer HB, Odegard S, Fagerhol MK, et al. Calprotectin (a major leucocyte protein) is strongly and independently correlated with joint inflammation and damage in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66(8):1093–7. doi: 10.1136/ard.2006.064741

31. Hammer HB, Odegard S, Syversen SW, et al. Calprotectin (a major S100 leucocyte protein) predicts 10-year radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):150–4. doi: 10.1136/ard.2008.103739

32. Obry A, Lequerre T, Hardouin J, et al. Identification of s100a9 as biomarker of responsiveness to the methotrexate/etanercept combination in rheumatoid arthritis using a proteomic approach. PLoS One. 2014;9(12):e115800. doi: 10.1371/journal.pone.0115800

33. Choi IY, Gerlag DM, Herenius MJ, et al. MRP8/14 serum levels as a strong predictor of response to biological treatments in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74(3):499–505. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203923

34. Abildtrup M, Kingsley GH, Scott DL. Calprotectin as a biomarker for rheumatoid arthritis: a systematic review. J Rheumatol. 2015;42:5. doi: 10.3899/jrheum.140628