Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите

Цель – оценить взаимосвязь показателей цитокинового профиля с активностью заболевания, уровнем аутоантител, деструктивными изменениями суставов у пациентов с ранним ревматоидным артритом (РА).

Материал и методы. Обследовано 45 больных ранним РА (в том числе 35 женщин), медиана возраста – 53,5 [46; 59,5] года, длительности заболевания – 7,0 [4,0; 11,5] мес, DAS28 – 5,8 [4,9; 6,4]; 91% больных были позитивны по ревматоидному фактору (РФ), 96% – по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду. Концентрацию цитокинов в сыворотке крови определяли с помощью мультиплексной технологии хMАР. Для количественной оценки рентгенологических изменений использовался модифицированный метод Sharp.

Результаты и обсуждение. В группе больных с высокой активностью заболевания (n=30, DAS28 >5,1) регистрировался более высокой уровень (пг/мл) интерлейкина 6 (ИЛ6) – 62,3 [36,1; 127,5] и IP10 – 6367,8 [3682,7;10691,3], по сравнению с пациентами с умеренной/низкой активностью болезни (n=15; DAS28 ≤5,1) – 35,8 [13,4; 64,2] и 3222,6 [1881,0; 5671,9] соответственно (p<0,05). Среди пациентов, высокопозитивных по IgM РФ, регистрировался более высокий уровень провоспалительных цитокинов: ИЛ1β, ИЛ2, ИЛ6, ИЛ12, ИЛ15, интерферона γ, фактора некроза опухоли α; хемокина – моноцитарного хемотаксического белка 1 и факторов роста: ИЛ7 и васкулоэндотелиального фактора роста– 4,8 [2,8; 19,3], 23,0 [7,1; 55,8], 64,2 [41,6; 170,5], 52,2 [30,9; 126,9], 2,4 [0,2; 11,2], 210,8 [119,9; 584,2], 90,7 [42,7;307,9], 57,5 [26,1; 93,8], 54,9 [37,1; 123,7], 143,3 [70,6; 249,6], по сравнению с негативными/низкопозитивными по IgM РФ пациентами: 2,3 [1,9; 3,1], 4,9 [2,9; 16,8], 24,9 [20,4; 45,4], 25,6 [19,9; 57,1], 0,2 [0,01; 1,65], 94,4 [86,3; 138,9], 37,3 [23,6; 47,7], 20,9 [12,3; 33,9], 32,6 [28,1; 37,8], 74,2 [53,5; 147,6] соответственно (p<0,05).

Заключение. Пациенты с ранним РА имеют достоверные различия показателей цитокинового профиля в зависимости от активности заболевания и уровня аутоантител в сыворотке крови.

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит В кн.: Ревматология: Национальное руководство. Под ред. ЕЛ Насонова, ВА Насоновой. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290–331 [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova A, editors. Revmatologiya: Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. P. 290–331].

2. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010 [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Clinical guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010].

3. Choy E. Selective modulation of T-cell co-stimulation: a novel mode of action for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2009;27:510–8.

4. Firestein G. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003;344:907–16. doi: 10.1038/nature01661

5. McInnes I, Schett G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 2007;7:429–42. doi: 10.1038/nri2094

6. Dayer J, Beutler B, Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin E2 production by human synovial cells and dermal fibroblasts. J Exp Med. 1985;162(6):2163–8. doi: 10.1084/jem.162.6.2163

7. Bazzoni F, Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families. N Engl J Med. 1996;334(26):1717–25. doi: 10.1056/NEJM199606273342607

8. Schottelius AJ, Moldawer LL, Dinarello CA, et al. Biology of tumor necrosis factor-alpha-implications for psoriasis. Exp Dermatol. 2004:13(4):193–222. doi: 10.1111/j.0906-6705.2004.00205.x

9. Victor FC, Gottlieb AB, Menter A. Changing paradigms in dermatology: tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) blockade in psoriasis and psoriatic arthritis. Clin Dermatol. 2003 SepOct;21(5):392–7. doi: 10.1016/j.clindermatol.2003.08.015

10. Taha A, Grant V, Kelly R. Urinalysis for interleukin-8 in the noninvasive diagnosis of acute and chronic inflammatory diseases. Postgrad Med J. 2003;79(929):159–63. doi: 10.1136/pmj.79.929.159

11. Rothe L, Collin-Osdoby P, Chen Y, et al. Human osteoclasts and osteoclast-like cells synthesize and release high basal and inflammatory stimulated levels of the potent chemokine interleukin-8. Endocrinology. 1998;139(10):4353–63.

12. Romano M, Polentarutti N, Fruscella P, et al. Role of IL-6 and its soluble receptor in induction of chemokines and leukocyte recruitment. Immunity. 1997;6;315–25. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80334-9

13. Lally F, Smith E, Filer A, et al. A novel mechanism of neutrophil recruitment in a coculture model of the rheumatoid synovium. Arthritis Rheum. 2005;52:3460–9. doi: 10.1002/art.21394

14. Smolen JS, Aletaha D, Koeller M, et al. New therapies for treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2007;370:1861–74. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60784-3

15. Paleolog EM. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. 2002;4(Suppl. 3):81–90. doi: 10.1186/ar575

16. Schett G. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. Osteoclasts. Arthritis Res Ther. 2007;9:203. doi: 10.1186/ar2110

17. Kudo O, Sabokbar A, Pocock A, et al. Interleukin-6 and interleukin-11 support human osteoclast formation by a RANKL-independent mechanism. Bone. 2003;32:1–7. doi: 10.1016/S8756- 3282(02)00915-8

18. Nakahara H, Song J, Sugimoto M, et al. Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth factor production in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:1521–9. doi: 10.1002/art.11143

19. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Rheumatoid arthritis. Cell. 1996;85:307–10. doi: 10.1016/S0092-8674(00)81109-5

20. Feldmann M, Brennan FM, Maini RN. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu Rev Immunol. 1996;14:397–440. doi: 10.1146/annurev.immunol.14.1.397

21. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010;69:1580–8. doi: 10.1136/ard.2010.138461

22. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):117–25 [Karateev DE, Luchikhina EL, Muravyev YuV, et al. The first Russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):117–25 (In Russ.)].

23. Van der Heijde D, Boers M, Lassere M. Methodological issues in radiographic scoring methods in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1999;26:726–30.

24. Alex P, Szodoray P, Knowlton N, et al. Multiplex serum cytokine monitoring as a prognostic tool in rheumatoid arthritis. Clin Exper Rheumatol. 2007;25:584–92.

25. Hueber W, Tomooka B, Zhao X, et al. Proteomic analysis of secreted proteins in early rheumatoid arthritis: anti-citrulline autoreactivity is associated with up regulation of proinflammatory cytokines. Ann Rheum Dis. 2007;66;712–9. doi: 10.1136/ard.2006.054924

26. Yellin M, Paliienko I Balanescu A, et al. A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating the efficacy and safety of mdx-1100, a fully human anti-cxcl10 monoclonal antibody, in combination with methotrexate in patients with rheumatoidarthritis. Arthritis Rheum. 2012;64:1730–9. doi: 10.1002/art.34330

27. Astry B, Venkatesha S, Moudgil K. Temporal cytokine expression and the target organ attributes unravel novel aspects of autoimmune arthritis. Indian J Med Res. 2013;138:717–31.

28. Каратеев ДЕ. Ангиогенез при ревматоидном артрите. Вестник РАМН. 2003;7:47–51 [Karateev DE. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. Vestnik RAMN. 2003;7:47–51 (In Russ.)].

29. Marrelli A, Cipriani P, Liakouli V, et al. Angiogenesis in rheumatoid arthritis: a disease specific process or a common response to chronic inflammation? Autoimmun Rev. 2011;10:595–8. doi: 10.1016/j.autrev.2011.04.020

30. Paleolog EM. The vasculature in rheumatoid arthritis: cause or consequence? Int J Exp Pathol. 2009;90:249–61. doi: 10.1111/j.1365-2613.2009.00640.x

31. Lu Q, Lu S, Gao X, et al. Norisoboldine, an alkaloid compound isolated from Radix linderae, inhibits synovial angiogenesis in adjuvant-induced arthritis rats by moderating Notch1 pathwayrelated endothelial tip cell phenotype. Exp Biol Med (Maywood). 2012;237:919–32. doi: 10.1258/ebm.2012.011416

32. Tanaka K, Morii T, Weissbach L, et al. Treatment of collageninduced arthritis with recombinant plasminogen-related protein B: a novel inhibitor of angiogenesis. J Orthop Sci. 2011;16:443–50. doi: 10.1007/s00776-011-0091-x

33. Yoo SA, Bae DG, Ryoo JW, et al. Arginine-rich anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) hexapeptide inhibits collagen-induced arthritis and VEGF-stimulated productions of TNFalpha and IL-6 by human monocytes. J Immunol. 2005;174:5846–55. doi: 10.4049/jimmunol.174.9.5846

34. Fong GH. Mechanisms of adaptive angiogenesis to tissue hypoxia. Angiogenesis. 2008;11:121–40. doi: 10.1007/s10456-008-9107-3

35. Maruotti N, Cantatore FP, Crivellato E, et al. Angiogenesis in rheumatoid arthritis. Histol Histopathol. 2006;21:557–66.

36. Ballara S, Taylor P, Reusch P, et al. Raised serum vascular endothelial growth factor levels are associated with destructive change in inflammatory arthritis. Arthritis Rheum. 2001;44:2055–64. doi: 10.1002/1529-0131(200109)44:9<2055::AID-ART355>3.0.CO;2-2

37. Clavel G, Bessis N, Lemeiter D. Angiogenesis markers (VEGF, soluble receptor of VEGF and angiopoietin-1) in very early arthritis and their association with inflammation and joint destruction. Clin Immunol. 2007;124:158–64. doi: 10.1016/j.clim.2007.04.014

38. Knudsen L, Ostergaard M, Baslund B, et al. Plasma IL-6, plasma VEGF, and serum YKL-40: relationship with disease activity and radiographic progression in rheumatoid arthritis patients treated with infliximab and methotrexate. Scand J Rheumatol. 2006;35:489–95. doi: 10.1080/03009740600904300

39. Kurosaka D, Hirai K, Nishioka M, et. al. Clinical significance of serum levels of vascular endothelial growth factor, angiopoietin-1, and angiopoietin-2 in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2010;37:6. doi: 10.3899/jrheum.090941

40. Kokkonen H, Soderstrom I, Rocklov J, et al. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62:383–91. doi: 10.1002/art.27186

41. Sokolove J, Bromberg R, Deane K, et al. Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012;7(5):e35296. doi: 10.1371/journal.pone.0035296

42. Eastman PS, Manning WC, Qureshi F, et al. Characterization of a multiplex, 12-biomarker test for rheumatoid arthritis. J Pharm Biomed Anal. 2012;70:415–24. doi: 10.1016/j.jpba.2012.06.003

43. Raza K, Falciani F, Curnow S, et al. Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin. Arthritis Res Ther. 2005;7(4):784–95. doi: 10.1186/ar1733