Роль матриксной металлопротеиназы 3 в прогнозировании эффективности терапии раннего ревматоидного артрита (исследование РЕМАРКА)

Цель – изучить влияние лечения подкожной формой метотрексата (МТ) и комбинированной терапии МТ с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) на уровень матриксной металлопротеиназы 3 (ММП3) в сыворотке крови. Оценить информативность определения уровня ММП3 для прогнозирования клинической эффективности терапии раннего ревматоидного артрита (РА).

Материал и методы. Обследовано 45 больных ранним РА. Всем пациентам в качестве первого базисного противовоспалительного препарата (БПВП) был назначен МТ подкожно в дозе 10 мг/нед с быстрой эскалацией до 20–25 мг/нед; при недостаточной эффективности МТ к терапии добавляли ГИБП (82% пациентов полу- чали адалимумаб, 13% – абатацепт и 5% – другие ГИБП), длительность наблюдения составила 1 год. Уровень ММП3 в сыворотке крови измеряли методом иммуноферментного анализа в нанограммах на 1 мл до начала терапии, затем через 12 и 24 нед лечения.

Результаты и обсуждение. Через 52 нед монотерапию подкожной формой МТ продолжали получать 16 пациентов; 29 больным к терапии в различные сроки наблюдения были добавлены ГИБП. Исходный уровень ММП3 в группе пациентов с ранним РА был достоверно выше по сравнению со здоровыми донорами: 46,7 [15,5; 64,5] и 7,74 [5,5; 11,8], p<0,05. По группе в целом уровень ММП3 достоверно снижался после 12-й и 24-й недель терапии, когда он составлял 23,7 [1,5; 44,5] и 3,25 [0,025; 29,0] соответственно. В группе больных с хорошим эффектом МТ к 52-й неделе терапии (n=16) исходно регистрировались более низкая воспалительная активность (DAS28 – 4,4 [4,4; 5,7], SDAI – 24,1 [16,9; 35,7], CDAI – 20,7 [15,8; 30,0]) и уровень ММП3 (10,6 [0,03; 38,1]) по сравнению с пациентами, получавшими комбинированную терапию (n=29): 6,05 [5,3; 6,7], 40,7 [26,7; 48,2], 35,8 [23,5; 42,8] и 58,8 [27,0; 106,3] соответственно (достоверность различий между группами р<0,05). По данным ROC-анализа было установлено, что исходный уровень ММП3 >54,6 нг/мл, а также сохраняющийся повышенный уровень данного показателя через 12 нед после назначения МТ (>25,1 нг/мл) ассоциируются с отсутствием эффекта монотерапии МТ через 52 нед и необходимостью назначения комбинированной терапии [площадь под кривой (ППК) 0,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,63–0,93 и ППК 0,96; 95% ДИ 0,54–0,86 соответственно].

Заключение. Высокий базальный уровень ММП3 (>54,6 нг/мл), а также сохраняющийся повышенный уровень данного показателя через 12 нед после начала терапии подкожной формой МТ (>25,1 нг/мл) можно рассматривать в качестве вероятного предиктора неэффективности монотерапии МТ и необходимости назначения комбинированной терапии с использованием ГИБП.

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In.: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. P. 290-331].

2. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010 [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Clinical Recommendations]. Moscow: GEOTAR-Media; 2010].

3. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010;69:964-75. doi: 10.1136/ard.2009.126532

4. Rantalaiho V, Korpela M, Laasonen L, et al; FIN-RACo Trial Group. Early combination disease-modifying antirheumatic drug therapy and tight disease control improve long-term radiologic outcome in patients with early rheumatoid arthritis: the 11-year results of the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy trial. Arthritis Res Ther. 2010;12:R122. doi: 10.1186/ar3060

5. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al.COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis pheum. 2002;46:347-56. doi: 10.1002/art.10083

6. De Jong PH, Hazes JM, Barenndregt PJ, et al. Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: first results of the tREACH trial. Ann Rheum Dis. 2013;72:72-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201162

7. De Jong PHPD, Hazes JM, Luime JJ, et al. Randomized comparison of triple DMARD therapy with methotrexate mono-therapy. Ann Rheum Dis. 2013;72(Suppl 3):113. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-eular.382

8. Villeneuve E, Nam JL, Hensor E, et al. Preliminary results of a multicenter randomosed controlled trial of etanercept and methotrexate to induce remission in patients with newly diagnosed inflammatory arthritis. Arthritis Rheum. 2011;63:S96-S961.

9. Vermeer M, Kuper HH, Hoekstra M, et al. Implementation of a Threat-to-Target Strategy in very Early Rheumatoid Arthritis. Results of the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring Remission Induction Cohort Study. Arthritis Rheum. 2011;63:2865-72. doi: 10.1002/art.30494

10. Bosello S, Fedele AL, Peluso G, et al. Very early rheumatoid arthritis is the major predictor of major outcome: clinical ACR remission and radiographic non-progression. Ann Rheum Dis. 2011;70:1292-5. doi: 10.1136/ard.2010.142729

11. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2004;50:3432-43. doi: 10.1002/art.20568

12. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study – a multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54:26-37. doi: 10.1002/art.21519

13. Van Nies JA, Gaujoux-Viala C, Tsonaka R, et al. When does the therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis close? A study in two early RA cohorts. Ann Rheum Dis. 2014;73(Suppl 2):73. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.5266

14. Burrage P, Mix K, Brinckerhoff C. Matrix metalloproteinases: role in arthritis. Front Biosci. 2006;11:529-43. doi: 10.2741/1817

15. Murphy G, Knauper V, Atkinson S, et al. Matrix metalloproteinases in arthritic disease. Arthritis Res. 2002;4(Suppl 3):39-49. doi: 10.1186/ar572

16. Flannery C. MMPs and ADAMTSs: functional studies. Front Biosci. 2006;11:544-69. doi: 10.2741/1818

17. Ribbens C, Andre B, Kaye O, et al. Synovial fluid matrix metalloproteinase 3 levels are increased in inflammatory arthritis whether erosive or not. Rheumatology. 2000;39:1357-65. doi: 10.1093/rheumatology/39.12.1357

18. Posthumus MD, Limburg PC, Westra J, et al. Serum matrix metalloproteinase 3 in early rheumatoid arthritis is correlated with disease activity and radiological progression. J Rheumatol. 2000;12(27):2761-8.

19. Green M, Gough A, Devlin J, et al. Serum MMP-3 and MMP-1 and progression of joint damage in early rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2003;42:83-8. doi: 10.1093/rheumatology/keg037

20. So A, Chamot AM, Peclat V, Gerster JC. Serum MMP-3 in rheumatoid arthritis: correlation with systemic inflammation but not with erosive status. Rheumatology. 1999;38:407-10. doi: 10.1093/rheumatology/38.5.407

21. Ally M, Hodkinson B, Meyer P, et al. Serum matrix metalloproteinase-3 in comparison with acute phase proteins as a marker of disease activity and radiographic damage in early rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2013; pub online 2013 April 7. doi: 10.1155/2013/183653

22. Kobayashi A, Naito S, Enomoto H, et al. Serum levels of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1) for monitoring synovitis in rheumatoid arthritis. Arch Pathol Lab Med. 2007;131:563-70.

23. Syversen S, Haavardsholm E, Boyesen P, et al. Biomarkers in early rheumatoid arthritis: longitudinal associations with inflammation and joint destruction measured by magnetic resonance imaging and conventional radiographs. Ann Rheum Dis. 2010;69:845-50. doi: 10.1136/ard.2009.122325

24. Posthumus M, Limburg P, Westra J, et al. Serum matrix metalloproteinase 3 levels during treatment with sulfasalazine or combination of methotrexate and sulfasalazine in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002;29:883-89.

25. Garnero P, Thompson E, Woodworth T, Smolen J. Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2010;62:33-43. doi: 10.1002/art.25053

26. Yokoe I, Nishio S, Sato H, Kobayashi H. Comparison of MMP-3 levels in rheumatoid arthritis after treatment with tocilizumab or infliximab for 12 weeks. Mod Rheumatol. 2011;21:710-4. doi: 10.3109/s10165-011-0474-z

27. Visvanathan S, Wagner C, Marini J, et al. The effect of infliximab plus methotrexate on the modulation of inflammatory disease markers in juvenile idiopathic arthritis: analyses from a randomized, placebo-controlled trial. Ped Rheumatol. 2010;8:24.

28. Doyle M, Rahman M, Frederick B, et al. Effects of subcutaneous and intravenous golimumab on inflammatory biomarkers in patients with rheumatoid arthritis: results of a phase 1, randomized, open-label trial. Rheumatology. 2013;52:1214-9. doi: 10.1093/rheumatology/kes381

29. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):117-25 [Karateev DE, Luchikhina EL, Muravyev YV, et al. The first Russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):117-25. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-637

30. Fransen J, Stucki G, van Reil PLCM. Rheumatoid arthritis measures. Arthritis Rheum. 2003;49:214-24. doi: 10.1002/art.11407

31. Aletaha D, Nell V, Stamm T, et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthritis Res Ther. 2005;7:R796-806.

32. Tarner IH, Werner F, Schimmelpfennig C, et al. In vivo fluorescence-imaging of matrix metalloproteinase activity and response to therapy in an animal model of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71(Suppl 3):484. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-eular.2987

33. Urata Y, Uesato R, Tanaka D, et al. Treating to target matrix metalloproteinase 3 normalisation together with disease activity score below 2.6 yields better effects than each alone in rheumatoid arthritis patients: T-4 Study. Ann Rheum Dis. 2012;71:534-40. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200108

34. Visvanathan S, Marini J, Smolen J, et al. Changes in biomarkers of inflammation and bone turnover and associations with clinical efficacy following infliximab plus methotrexate therapy in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007;34:1465-74.

35. Kaneko A, Kida D, Saito K, et al. Clinical results for tocilizumab over one year in the clinical setting as assessed by CDAI (clinical disease activity index): CRP at week 12 and MMP-3 at week 24 are predictive factors for CDAI. Rheumatol Int. 2012;32(11):3631-7. doi: 10.1007/s00296-011-2256-5