Генетические полиморфизмы фарнезил-дифосфат синтазы (FDPS) и геранилгеранил-дифосфат синтазы (GGSP1) и эффективность терапии бисфосфонатами у российских женщин с постменопаузальным остеопорозом: пилотное исследование

Минеральная плотность кости (МРК) на 60–80% обусловлена генетическими факторами, которые являются важным наследственным компонентом, определяющим предрасположенность к остеопорозу (ОП). Ранее было показано влияние отдельных полиморфных генов на эффективность проводимой противоостеопоротической терапии.

Цель исследования – изучить влияние полиморфизмов генов фарнезил-дифосфат синтазы (FDPS) и геранилгеранил-дифосфат синтазы 1 (GGPS1) на динамику МПК на фоне 12-месячной терапии бисфосфонатами (БФ) у женщин с постменопаузальным ОП.

Материал и методы. В исследование включены 53 женщины с ОП. МПК в позвоночнике и проксимальном отделе бедра определяли с помощью рентгеновской денситометрии до и после лечения БФ. Полиморфизмы -99A/C и -8188T ins/del генов FDPS и GGPS1 исследованы методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты и обсуждение. Динамика МПК была менее выражена у женщин с аллелью С полиморфизма -99A/C гена FDPS по сравнению с носителями генотипа АА: 2,3±3,6 и 4,4±3,8% (р=0,062) в позвоночнике; 0,6±3,1 и 2,8±4,5% (р=0,075) – в шейке бедра; 0,5±2,9 и 2,5±2,8% (р=0,020) – в области всего бедра соответственно. По данным денситометрии шейки бедра наблюдался значительно более слабый ответ на лечение БФ у больных – носителей мутантного генотипа del/del полиморфизма -8188T ins/del гена GGSP1 по сравнению с диким генотипом ins/ins (0,8±4,2 и 4,1±2,5% соответственно; р=0,030). В других областях измерения МПК достоверных различий для данного полиморфизма не выявлено.

Выводы. Представленное пилотное исследование показало, что изученные полиморфизмы генов FDPS и GGSP1 могут быть предикторами ответа на терапию БФ у больных ОП. Для подтверждения наших результатов необходимы дальнейшие исследования, которые будут способствовать выбору наиболее эффективной терапии данного заболевания.

1. Bilezikian JP. Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis. Am J Med. 2009;122:S14-S21. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.12.003

2. Gallagher JC, Rosen CJ, Chen P, et al. Response rate of bone mineral density to teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis. Bone. 2006;39:1268-75. doi: 10.1016/j.bone.2006.06.007

3. Bonnick S, Saag KG, Kiel DP, et al. Comparison of weekly treatment of postmenopausal osteoporosis with alendronate versus risedronate over two years. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2631-7. doi:10.1210/jc2005-2602

4. Lewiecki EM. Nonresponders to osteoporosis therapy. J Clin Densitom. 2003;6:307-14. doi.org/10.1385/JCD:6:4:307

5. Kim SW, Park DJ, Park KS, et al. Early changes in biochemical markers of bone turnover predict bone mineral density response to antiresorbtive therapy in Korean postmenopausal women with osteoporosis. Endocr J. 2005;52:667-74. doi: 10.1507/endocrj.52.667

6. Crilly RG, Sebaldt RJ, Hodsman AB, et al. Predictings subsequent bone density response to intermittent cyclical therapy with etidronate from initial density response in patients with osteoporosis. Osteoporos Int. 2000;11:607-14. doi: 10.1007/s001980070082

7. Qureshi AM, Herd RJ, Blake GM, et al. COL1A1 Sp1 polymorphism predicts response of femoral neck bone density to cyclical etidronate therapy. Calcif Tissue Int. 2002; 70:158-63. doi: 10.1007/s00223-001-1035-9

8. Palomba S, Numis FG, Mossetti G, et al. Effectiveness of alendronate treatment in postmenopausal women with osteoporosis: relationship with BsmI vitamin D genotypes. Clin Endocrinol (Oxford). 2003;58:365-71. doi: 10.1046/j.13652265.2003.01724.x

9. Palomba S, Orio F Jr, Russo T, et al. BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of antiresorbtive treatments in postmenopausal osteoporotic women. A 1-year multicenter, randomized and controlled trial. Osteoporos Int. 2005;16:943-52. doi: 10.1007/s00198-004-1800-5

10. Bergstrom JD, Bostedor RG, Masarachia PJ, Reszka G. Alendronate is a specific, nanomolar inhibitor of farnesil diphosphate syntase. Arch Biochem Biophys. 2000;373:231-41. doi: 10.1007/abbi.1999.1502

11. Choi HJ, Choi JY, Cho SW, et al. Genetic polymorphism of geranylgeranyl diphosphate syntase (ggps1) predict bone density response to bisphosphanate therapy in Korean women. Yonsei Med J. 2010;51(12):231-8. doi: 10.3349/ymj.2010.51.2.231

12. Olmos JM, Zarrabeitia MT, Hernandez JL, et al. Common allelic variants of the farnesyl diphosphate syntase gene influence the response of osteoporotic women to bisphosphonates. Pharmacohenom J. 2012;12:227-32. doi: 10.1038/tpj.2010.88

13. Marini F, Falchetti A, Silvestri S, et al. Modulatory effect of farnesyl pyrophosphate synthase (FDPS) rs2297480 polymorphism on the response to long-term amino-bisphosphonate treatment in postmenopausal osteoporosis. Curr Med Res Opin. 2008 Sep;24(9):2609-15. doi: 10.1185/03007990802352894

14. Levy ME, Parker RA, Ferrell RE, et al. Farnesyl diphosphate synthase: a novel genotype association with bone mineral density in elderly women. Maturitas. 2007 Jul 20;57(3):247-52. doi: 10.1016/j.maturitas.2007.01.005

15. Liu Y, Liu H, Li M, et al. Association of farnesyl diphosphate synthase polymorphisms and response to alendronate treatment in Chinese postmenopausal women with osteoporosis. Chin Med J (Engl). 2014;127(4):662-8. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.20132382

16. Guo RT, Cao R, Liang PH, et al. Bisphosphanates target multiple sites in both cis- and trans-prenyltransferases. Proc Nat Acad Sci USA. 2007;104:10022-7. doi: 10.1073/pnas.0702254104