Опыт эффективного применения комбинированной анти-В-клеточной терапии ритуксимабом и белимумабом при рефрактерном гранулематозе с полиангиитом (Вегенера) с тяжелым поражением легких

Системные васкулиты (СВ), ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), характеризуются тяжелым полиорганным поражением с неблагоприятным прогнозом. Успешное внедрение для лечения АНЦА-СВ стандартной терапии циклофосфаном (ЦФ) и инновационной анти-В-клеточной терапии ритуксимабом (РТМ) не дает оснований прекращать дальнейшие поиски эффективной и безопасной терапии, поскольку около 10–15% больных АНЦА-СВ рефрактерны к стандартной терапии ЦФ, примерно у 40% после лечения ЦФ развиваются рецидивы, а гранулематозное воспаление в респираторных органах при гранулематозе с полиангиитом (ГПА) может быть резистентно к терапии РТМ, особенно после однократного курса. Накапливаются аргументы в пользу потенциального усиления эффективности анти-В-клеточной терапии за счет присоединения белимумаба (БЛМ). Представлено клиническое наблюдение эффективного применения последовательной комбинированной анти-В-клеточной терапии БЛМ и РТМ для индукции ремиссии у больной ГПА с тяжелым гранулематозным поражением легких, рефрактерным к предшествующей терапии ЦФ (суммарно 6,2 г) и однократному курсу РТМ (суммарно 2,6 г). БЛМ был назначен через 12 мес после введения РТМ в связи с отсутствием положительной динамики поражения легких. Через 12 мес после начала лечения БЛМ (800 мг дважды с интервалом в 1 нед, затем 800 мг в месяц) по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) отмечено существенное уменьшение очагов в паренхиме легких и лечение было продолжено еще в течение 6 мес, после чего отменено в связи с появлением язвенного стоматита. После его купирования был вновь назначен РТМ редуцированными курсами по 500 мг каждые 6 мес, при МСКТ легких отмечено дальнейшее улучшение и достигнута ремиссия. БЛМ может быть эффективен для лечения больных ГПА, рефрактерных к ЦФ и имеющих недостаточный ответ на терапию РТМ. Комбинированная анти-В-клеточная терапия, направленная на деплецию СД20+В-клеток и блокирование BAFF, может стать перспективным направлением лечения больных АНЦА-СВ.

1. Luqmani RA, Suppiah R, Grayson PC, et al. Nomenclature and classification of vasculitis – update on the ACR/EULAR Diagnosis and Classification of Vasculitis Study (DCVAS). Clin Exper Immunol. 2011;164(s1):11-3. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04358.x

2. Jennette J, Falk R, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994;37:187-92. doi: 10.1002/art.1780370206

3. Basu N, Watts R, Bajema I, et al. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis. 2010;69:1744-50. doi: 10.1136/ard.2009.119032

4. Guerry M, Brogan P, Bruce I, et al. Recommendations for the use of rituximab in anti- neutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford). 2012;51(4):634-43. doi: 10.1093/rheumatology/ker150

5. Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-Пресс; 2012. 343 с. [Nasonov EL, editor. Anti-B-kletochnaya terapiya v revmatologii: fokus na rituksimab [Anti-B-cell therapy in rheumatology: Focus on rituximab]. Moscow: IMA-Press; 2012. 343 p.].

6. Lane S, Watts R, Shepstone L, et al. Primary systemic vasculitis: clinical features and mortality. QJM. 2005;98:97-111. doi: 10.1093/qjmed/hci015

7. Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Int Med. 1992;116:488-98. doi: 10.7326/0003-4819-116-6-488

8. Boomsma MM, Stegeman CA, van der Leij MJ, et al. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum. 2000;43(9):2025-33. doi: 10.1002/1529-0131(200009)43:9<2025::AID-ANR13>3.0.CO;2-O

9. Slot MC, Tervaert JW, Boomsma MM, et al. Positive classic antineutrophil cytoplasmic antibody (C-ANCA) titer at switch to azathioprine therapy associated with relapse in proteinase 3-related vasculitis. Arthritis Rheum. 2004;51(2):269-73. doi: 10.1002/art.20234

10. Holle JU, Dubrau C, Herlyn K, et al. Rituximab for refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis): comparison of efficacy in granulomatous versus vasculitic manifestations. Ann Rheum Dis. 2012;71(3):327-33. doi: 10.1136/ard.2011.153601

11. Malm IJ, Mener DJ, Kim J, et al. Otolaryngological progression of granulomatosis with polyangiitis after systemic treatment with rituximab. Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;150(1):68-72. doi: 10.1177/0194599813509784

12. Бекетова ТВ, Насонов ЕЛ, Александрова ЕН и др. Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (Ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (предварительные результаты российского регистра НОРМА). Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):147-59 [Beketova TV, Aleksandrova EN, Novoselova TM, et al. Russian experience with using monoclonal antibodies to B-lymphocytes (rituximab) in systemic vasculitides associated with neutrophil cytoplasmic antibodies (preliminary results of the Russian Register NORMA). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):147-58 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-147-158

13. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, et al. RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med. 2010;363(3):221-32. doi: 10.1056/NEJMoa0909905

14. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et al; European Vasculitis Study Group. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med. 2010;363(3):211-20. doi: 10.1056/NEJMoa0909169

15. Guillevin L, Pagnoux C, Karras A, et al; French Vasculitis Study Group. Rituximab versus azathioprine for maintenance in ANCAassociated vasculitis. N Engl J Med. 2014;371(19):1771-80. doi: 10.1056/NEJMoa1404231

16. Manzi S, Sanchez-Guerrero J, Merrill JT, et al. BLISS-52 and BLISS-76 Study Groups: Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specific inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials. Ann Rheum Dis. 2012;71(11):1833-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200831

17. Navarra SV, Guzman RM, Gallacher AE, et al. BLISS-52 Study Group: Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo- controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9767):721-31. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61354-2

18. Furie R, Petri M, Zamani E, et al. A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63:3918-30. doi: 10.1002/art.30613

19. Stohl W, Hiepe F, Latinis KM, et al. Belimumab reduces autoantibodies, normalizes low complement levels, and reduces select B cell populations in the patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2012;64(7):2328-37. doi: 10.1002/art.34400

20. Browning JL. B cells move to centre stage: novel opportunities for autoimmune disease treatment. Nat Rev Drug Discov. 2006;5(7):564-76. doi: 10.1038/nrd2085

21. Dö rner T, Radbruch A, Burmester GR. B-cell-directed therapies for autoimmune disease. Nat Rev Rheumatol. 2009;5(8):433-41. doi: 10.1038/nrrheum.2009.141

22. Silverman GJ. Therapeutic B cell depletion and regeneration in rheumatoid arthritis. Emerging patterns and paradigms. Arthritis Rheum. 2006;54(8):2356-67. doi: 10.1002/art.22020

23. Меснянкина АА. Клеточные и молекулярные биомаркеры и потенциальные терапевтические мишени при системной красной волчанке. Научно-практическая ревматология. 2016;54(2):206-18 [Mesnyankina AA. Cellular and molecular biomarkers and potential therapeutic targets in systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(2):206-18 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-206-218

24. Супоницкая ЕВ, Александрова ЕН, Насонов ЕЛ. Клиническое значение BAFF/BLyS и APRIL при системной красной волчанке и ревматоидном артрите. Научно- практическая ревматология. 2014;52(5):545-52 [Suponitskya EV, Aleksandrova EN, Nasonov EL. Clinical significance of BAFF/BLyS and APRIL in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(5):545-52 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-545-552

25. Bekar KW, Owen T, Dunn R, et al. Prolonged effects of short-term anti-CD20 B cell depletion therapy in murine systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010;62:2443- 57. doi: 10.1002/art.27515

26. Lamprecht P, Gross WL, Kabelitz D, et al. T cell alterations and lymphoid neogenesis favoring autoimmunity in Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 2007;56:1725-7. doi: 10.1002/art.22693

27. Voswinkel J, Mü ller A, Lamprecht P. Is PR3-ANCA formation initiated in Wegener's granulomatosis lesions? Granulomas as potential lymphoid tissue maintaining autoantibody production. Ann N Y Acad Sci. 2005;1051:12-9. doi: 10.1196/annals.1361.042

28. Zhao Y, Odell E, Choong LM, et al. Granulomatosis with polyangiitis involves sustained mucosal inflammation that is rich in B-cell survival factors and autoantigen. Rheumatology (Oxford). 2012;51(9):1580-6. doi: 10.1093/rheumatology/kes123

29. Ferraro AJ, Smith SW, Neil D, et al. Relapsed Wegener's granulomatosis after rituximab therapy – B cells are present in new pathological lesions despite persistent 'depletion' of peripheral blood. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:3030-2. doi: 10.1093/ndt/gfn318

30. Vital EM, Dass S, Buch MH, et al. B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2011;63:3038-47. doi: 10.1002/art.30466

31. Vallerskog T, Gunnarsson I, Widhe M, et al. Treatment with rituximab affects both the cellular and the humoral arm of the immune system in patients with SLE. Clin Immunol. 2007;122:62-74. doi: 10.1016/j.clim.2006.08.016

32. Anolik JH, Barnard J, Owen T, et al. Delayed memory B cell recovery in peripheral blood and lymphoid tissue in systemic lupus erythematosus after B cell depletion therapy. Arthritis Rheum. 2007;56:3044-56. doi: 10.1002/art.22810

33. Супоницкая ЕВ, Александрова ЕН, Алексанкин АП, Насонов ЕЛ. Гомеостаз В- лимфоцитов и направления анти-В-клеточной терапии при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):432-8 [Suponitskaya EV, Aleksandrova EN, Aleksankin AP, Nasonov EL. B-lymphocyte hemostasis and anti-B-cell therapy areas for rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):432-8 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1256

34. Супоницкая ЕВ, Александрова ЕН, Алексанкин АП, Насонов ЕЛ. Влияние терапии генно-инженерными биологическими препаратами на субпопуляции В-лимфоцитов при ревматических заболеваниях: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):78-83 [Suponitskaya EV, Aleksandrova EN, Aleksankin AP, Nasonov EL. Impact of therapy with biological agents on B-lymphocyte subpopulations in rheumatic diseases: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(1):78-83 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-78-83

35. Rauch M, Tussiwand R, Bosco N, et al. Crucial role for BAFFBAFF-R signaling in the survival and maintenance of mature B cells. PLoS One. 2009;4(5):e5456. doi: 10.1371/journal.pone.0005456

36. Witko-Sarsat V, Daniel S, Noë l L, et al. Neutrophils and B lymphocytes in ANCA associated vasculitis. APMIS. 2009;117:27-33. doi: 10.1111/j.1600-0463.2009.02473.x

37. Holden NJ, Williams JM, Morgan MD, et al. ANCA-stimulated neutrophils release BLyS and promote B-cell survival: a clinically relevant cellular process. Ann Rheum Dis. 2011;70(12):2229-33. doi: 10.1136/ard.2011.153890

38. Thien M, Phan TG, Gardam S, et al. Excess BAFF rescues selfreactive B cells from peripheral deletion and allows them to enter forbidden follicular and marginal zone niches. Immunity. 2004;20(6):785-98. doi: 10.1016/j.immuni.2004.05.010

39. Ota M, Duong BH, Torkamani A, et al. Regulation of the B-cell receptor repertoire and self-reactivity by BAFF. J Immunol. 2010;185(7):4128-36. doi: 10.4049/jimmunol.1002176

40. Lenert A, Lenert P. Current and emerging treatment options for ANCA-associated vasculitis: potential role of belimumab and other BAFF/APRIL targeting agents. Drug Des Devel Ther. 2015;9:333-47. doi: 10.2147/DDDT.S67264

41. Cornec D, Avouac J, Youinou P, et al. Critical analysis of rituximab-induced serological changes in connective tissue diseases. Autoimmun Rev. 2009;8(6):515-9. doi: 10.1016/j.autrev.2009.01.007

42. Stohl W, Metyas S, Tan SM, et al. B lymphocyte stimulator overexpression in patients with systemic lupus erythematosus: longitudinal observations. Arthritis Rheum. 2003;48(12):3475-86. doi: 10.1002/art.11354

43. Edberg JC, Zhou T, Aksi K, et al. Levels of circulating B lymphocyte stimulator (BLys) are elevated in patients with Wegener's granulomatosis (abstract). Kidney Blood Press Res. 2004;26:256.

44. Krumbholz M, Specks U, Wick M, et al. BAFF is elevated in serum of patients with Wegener's granulomatosis. J Autoimmun. 2005;25(4):298-302. doi: 10.1016/j.jaut.2005.08.004

45. Xin G, Chen M, Su Y, et al. Serum B-cell activating factor in myeloperoxidase- antineutrophil cytoplasmic antibodies-associated vasculitis. Am J Med Sci. 2014;348(1):25-9. doi: 10.1097/MAJ.0b013e3182a55ab6

46. Nagai M, Hirayama K, Ebihara I, et al. Serum levels of BAFF and APRIL in myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated renal vasculitis: association with disease activity. Nephron Clin Pract. 2011;118(4):c339-45. doi: 10.1159/000323393

47. Bader L, Koldingsnes W, Nossent J. B-lymphocyte activating factor levels are increased in patients with Wegener's granulomatosis and inversely correlated with ANCA titer. Clin Rheumatol. 2010;29(9):1031-5. doi: 10.1007/s10067-010-1526-z

48. Schneeweis C, Rafalowicz M, Feist E, et al. Increased levels of BLyS and sVCAM-1 in anti- neutrophil cytoplasmatic antibody (ANCA)-associated vasculitides (AAV). Clin Exp Rheumatol. 2010;28(1 Suppl 57):62-6.

49. Sanders JS, Huitma MG, Kallenberg CG, et al. Plasma levels of soluble interleukin 2 receptor, soluble CD30, interleukin 10 and B-cell activator of the tumor necrosis factor family during followup in vasculitis associated with proteinase 3-antineutrophil cytoplasmic antibodies: associations with disease activity and relapse. Ann Rheum Dis. 2006;65(11):1484-9. doi: 10.1136/ard.2005.046219

50. Scapini P, Hu Y, Chu CL, et al. Myeloid cells, BAFF, and IFN-{gamma} establish an inflammatory loop that exacerbates autoimmunity in Lyn-deficient mice. J Exp Med. 2010;207:1757-73. doi: 10.1084/jem.20100086

51. Hilhorst M, Shirai T, Berry G, et al. T cell-macrophage interactions and granuloma formation in vasculitis. Front Immunol. 2014(Sep)12;5:432.

52. Jacobi AM, Huang W, Wang T, et al. Effect of long-term belimumab treatment on B cells in systemic lupus erythematosus: extension of a phase II, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study. Arthritis Rheum. 2010;62(1):201-10. doi: 10.1002/art.27189

53. Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, et al. Soluble BAFF levels inversely correlate with peripheral B-cell numbers and the expression of BAFF receptors. J Immunol. 2012;188(1):497-503. doi: 10.4049/jimmunol.1102321

54. Vallerskog T, Heimbü rger M, Gunnarsson I, et al. Differential effects on BAFF and APRIL levels in rituximab-treated patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8(6):R167. doi: 10.1186/ar2076

55. Vital E, Cuthbert R, Horner E, et al. High serum B-cell activating factor (BAFF) predicts good clinical response to rituximab in RA: pilot data. Ann Rheum Dis. 2010;69:A11-2. doi: 10.1136/ard.2010.129585b

56. Pollard RP, Abdulahad WH, Vissink A, et al. Serum levels of BAFF, but not APRIL, are increased after rituximab treatment in patients with primary Sjogren's syndrome: data from a placebocontrolled clinical trial. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):146-8. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202071

57. Lavie F, Miceli-Richard C, Ittah M, et al. Increase of B cell-activating factor of the TNF family (BAFF) after rituximab treatment: insights into a new regulating system of BAFF production. Ann Rheum Dis. 2007;66:700-3. doi: 10.1136/ard.2006.060772

58. Wei YL, Seshasayee D, Lee WP, et al. Dual B cell immunotherapy is superior to individual anti-CD20 depletion or BAFF blockade in murine models of spontaneous or accelerated lupus. Arthritis Rheum. 2015;67(1):215-24. doi: 10.1002/art.38907

59. Kraaij T, Huizinga TW, Rabelink TJ, et al. Belimumab after rituximab as maintenance therapy in lupus nephritis. Rheumatology (Oxford). 2014;53:2122-4. doi: 10.1093/rheumatology/keu369

60. Simonetta F, Allali D, Roux-Lombard P, et al. Successful treatment of refractory lupus nephritis by the sequential use of rituximab and belimumab. Joint Bone Spine. 2016 May 26. pii: S1297-319X(16)30020-3. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.01.008

61. De Vita S, Quartuccio L, Salvin S, et al. Sequential therapy with belimumab followed by rituximab in Sjö gren's syndrome associated with B-cell lymphoproliferation and overexpression of BAFF: evidence for long-term efficacy. Clin Exp Rheumatol. 2014;32(4):490-4.