Влияние абатацепта на динамику биомаркеров крови у больных ревматоидным артритом

Цель – оценить динамику цитокинового профиля у пациентов, получающих абатацепт (АБЦ).

Материал и методы. В исследование были включены 44 больных ревматоидным артритом (РА), получавших ранее без эффекта базисные противовоспалительные и генно-инженерные биологические препараты. В группу контроля вошли 16 здоровых доноров. Большинство пациентов составляли женщины, позитивные по ревматоидному фактору (РФ; 80%) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП; 79,5%), средний возраст – 49,6±13,9 года, медиана длительности заболевания – 2 [1,4; 3] года, с высокой активностью РА (среднее значение DAS28 – 5,2±0,8). Концентрацию интерлейкина 1β (ИЛ1β), ИЛ6, ИЛ17AF, фактора некроза опухоли α (ФНОα), VEGF-А, IP-10, YKL40 в сыворотке крови измеряли методом иммуноферментного анализа до начала лечения и после 6 мес терапии АБЦ. Активность заболевания оценивали с помощью индекса DAS28 каждые 3 мес. Инфузии АБЦ проводились внутривенно по стандартной схеме.

Результаты и обсуждение. У пациентов с РА по сравнению с группой контроля были достоверно повышены уровни ИЛ6 (2,4 [1,1; 6,4] и 0,7 [0,62; 1,0] пг/мл; p=0,0002), YKL-40 (97 [68,4; 97, 9] и 64 [52,4; 107,5] пг/мл; p=0,03), IP-10 (21 [12,9; 49,8] и 14 [9,2; 15,2] пг/мл; p=0,005). АБЦ приводил к достоверному снижению активности РА начиная с 3 мес терапии (p<0,05). Через 6 мес хороший и удовлетворительный ответ по критериям EULAR был достигнут у 86% пациентов, низкая активность заболевания по индексу DAS28 регистрировалась у 52%. АБЦ приводил к достоверному снижению концентрации ИЛ6 до 1,29 [0,9; 2,2] пг/мл (p=0,0006) и IP-10 до 14 [7,5; 28] пг/мл (p=0,007) после 6 мес терапии. Подобная тенденция прослеживалась при оценке динамики концентрации матриксной металлопротеиназы 3 (ММП3), которая снижалась с 30,1 [13; 82] до 10 [7,4; 55] пг/мл (p=0,0003), и РФ, уменьшавшейся с 218 [9,6; 187] до 159 [9,7; 155] пг/мл (p=0,02). Снижение уровней ИЛ6 (r=0,5) и IP-10 (r=0,32) достоверно коррелировало с уменьшением индекса DAS28 (p<0,05). Была выявлена тенденция к более выраженному снижению активности заболевания у пациентов, позитивных по АЦЦП и антителам к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ). Процент не ответивших на терапию в группе АЦЦП- и АМЦВ-негативных был почти в два раза выше, чем у позитивных по данным антителам пациентов (27,2 и 16%; 26,7 и 14,8% соответственно), но достоверности данные различия не достигли. Однако к 6 мес наблюдения процент не ответивших в группе АМЦВ-негативных пациентов был достоверно выше, чем в группе АМЦВ-позитивных (20% и 0%, p=0,03 соответственно). У пациентов, которые не ответили на терапию АБЦ, отмечались более высокие исходные уровни ИЛ6 (р=0,03) и YKL-40 (р=0,02).

Заключение. Терапия АБЦ приводит к значительному уменьшению концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ6 и IP-10, а также ММП3 и РФ. Снижение уровней ИЛ6 и IP-10 достоверно коррелировало со снижением активности РА. Отмечалась тенденция к более выраженному снижению активности заболевания у АЦЦП- и АМЦВ-позитивных пациентов. Исходно высокие уровни ИЛ6 и YKL-40, отсутствие АМЦВ могут свидетельствовать о возможной неэффективности терапии АБЦ.

1. Александрова ЕН, Насонов ЕЛ. Иммунопатология ревматоидного артрита. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. С. 19- 21 [Aleksandrova EN, Nasonov EL. Immunopathology of rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological preparations in treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. P. 19-21].

2. Alex P, Szodoray P, Knowlton N, et al. Multiplex serum cytokine monitoring as a prognostic tool in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007 Jul-Aug;25(4):584-92.

3. Новиков АА. Многопараметрический анализ лабораторных биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита. Дисс. … докт. биол. наук. Москва; 2014. С. 6-14 [Novikov AA. Mnogoparametricheskii analiz laboratornih biomarkerov v diagnostike revmathoidnogo artrita. Diss. ... dokt. biоl. nauk [Multiparameter analysis of laboratory biomarkers in the diagnosis of rheumatoid arthritis]. Moscow; 2014. P. 6-14].

4. Umemura M, Isozaki T, Ishii S, et. al. Reduction of Serum ADAM17 Level Accompanied with Decreased Cytokines after Abatacept Therapy in Patients with Rheumatoid Arthritis. Int J Biomed Sci. 2014 Dec;10(4):229-35.

5. Насонов ЕЛ. Абатацепт. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. С. 221 [Nasonov EL. Abatacept. In: Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological preparations in treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. P. 221].

6. Korhonen R, Moilanen E. Abatacept, a novel CD80/86-CD28 T cell co-stimulation modulator, in the treatment of rheumatoid arthritis. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2009 Apr;104(4):276-84. doi: 10.1111/j.1742-7843.2009.00375.x

7. Moreland LW, Alten R, van den Bosch F, et al. Costimulatory blockade in patients with rheumatoid arthritis: a pilot, dosefinding, double-blind, placebo-controlled clinical trial evaluating CTLA-4Ig and LEA29Y eighty-five days after the first infusion. Arthritis Rheum. 2002 Jun;46(6):1470-9. doi: 10.1002/art.10294

8. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, et al. Results of a twoyear follow up study of patients with rheumatoid arthritis who received a combination of abatacept and methotrexate. Arthritis Rheum. 2008 Apr; 58(4):953-63. doi: 10.1002/art.23397

9. Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Clinical response and tolerability to abatacept in patients with rheumatoid arthritis previously treated with infliximab or abatacept: open- label extension of the ATTEST Study. Ann Rheum Dis. 2011 Nov;70(11):2003-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200316

10. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor α inhibition. N Engl J Med. 2005;353:1114-23. doi: 10.1056/NEJMoa050524

11. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, et al. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs. A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2807-16. doi: 10.1002/art.22070

12. Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, et al. The 6-month safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumour necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis. 2009 Nov;68(11):1708-14. doi: 10.1136/ard.2008.099218

13. Wells AF, Westhovens R, Reed DM, et al. Abatacept plus methotrexate provides incremental clinical benefits versus methotrexate alone in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis who achieve radiographic nonprogression. J Rheumatol. 2011 Nov;38(11):2362-8. doi: 10.3899/jrheum.110054

14. Emery P, Durez P, Dougados M, et al. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated infl ammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of abatacept (the ADJUST trial). Ann Rheum Dis. 2010 Mar;69(3):510-6. doi: 10.1136/ard.2009.119016

15. Nü βlein HG, Alten R, Galeazzi M, et al. Real-world effectiveness of abatacept for rheumatoid arthritis treatment in European and Canadian populations: a 6-month interim analysis of the 2- year, observational, prospective ACTION study. BMC Musculoskelet Disord. 2014 Jan 11;15:14. doi: 10.1186/1471-2474-15-14

16. Лукина ГВ, Сигидин ЯА, Мазуров ВИ и др. Предварительные результаты применения абатацепта в клинической практике. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Генно- инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. С. 386- 387 [Lukina GV, Sigidin IA, Mazurov VI, et al. Preliminary results of abatacept treatment in routine practice. In: Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological preparations in treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. P. 386-387].

17. Борисова МА, Лукина ГВ, Сигидин ЯА и др. Сравнительная оценка эффективности и безопасности абатацепта у пациентов с разной длительностью ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):667-73 [Borisova MA, Lukina GV, Sigidin YaA, et al. Comparative evaluation of the efficacy and safety of abatacept in patients with different duration of rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):667-73 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2016-667-673

18. Weisman M, Durez P, Hallegua D, et al. Reduction of inflammatory biomarker response by abatacept in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2006;33(11):2162-6.

19. Umemura M, Isozaki T, Ishii S, et al. Reduction of serum ADAM17 level accompanied with decreased cytokines after abatacept therapy in patients with rheumatoid arthritis. Int J Biomed Sci: IJBS. 2014;10(4):229-35.

20. Pieper J, Herrath J, Raghavan S, et al. CTLA4-Ig (abatacept) therapy modulates T cell effector functions in autoantibody-positive rheumatoid arthritis patients. BMC Immunol. 2013;14:34. doi: 10.1186/1471-2172-14-34

21. Gottenberg JE, Ravaud P. Positivity for anti-cyclic citrullinated peptide is associated with a better response to abatacept: data from the 'Orencia and Rheumatoid Arthritis' registry. Ann Rheum Dis. 2012;71:1815-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201109

22. Nü βlein HG, Alten R, Galeazzi M, et al. Prognostic factors for abatacept retention in patients who received at least one prior biologic agent: an interim analysis from the observational, prospective ACTION study. BMC Musculoskelet Disord. 201516:176. doi: 10.1186/s12891-015-0636-9

23. Kubo S, Nakayamada S, Nakano K, et al. Comparison of the efficacies of abatacept and tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis by propensity score matching. Ann Rheum Dis. 2015;0:1-7. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-207784

24. Hanaoka R, Kasama T, Muramatsu M, et al. A novel mechanism for the regulation of IFN- γ inducible protein-10 expression in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2003;5:R74- R81. doi: 10.1186/ar616

25. Ichikawa T, Kageyama T, Kobayashi H, et al. Etanercept treatment reduces the serum levels of interleukin-15 and interferon-gamma inducible protein-10 in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2010;30:725-30. doi: 10.1007/s00296-009-1356-y

26. Kageyama Y, Torikai E, Nagano A. Anti-tumor necrosis factoralpha antibody treatment reduces serum CXCL16 levels in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2007;27:467-72. doi: 10.1007/s00296-006-0241-1

27. Авдеева АС, Новиков АА, Александрова ЕН и др. Значение показателей цитокинового профиля при оценке эффективности терапии моноклональными антителами к рецепторам интерлейкина-6 при ревматоидном артрите. Клиническая медицина. 2014;92(1):28-34 [Avdeeva AS, Novikov AA, Aleksandrova EN, et al. The importance of cytokine profile characteristics for evaluating the therapeutic effectiveness of monoclonal antibodies against IL-6 receptors in patients with rheumatoid arthritis. Klinicheskaya Meditsina. 2014;92(1):28-34 (In Russ.)].

28. Johansen JS, Stoltenberg M, Hansen M, et al. Serum YKL-40 concentrations in patients with rheumatoid arthritis: relation to disease activity. Rheumatology (Oxford). 1999;38(7):618-26. doi: 10.1093/rheumatology/38.7.618

29. Matsumoto T, Tsurumoto T. Serum YKL-40 levels in rheumatoid arthritis: Correlations between clinical and laboratory parameters. Clin Exp Rheumatol. 2001;19(6):655-60.

30. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. Arthritis Rheum. 2010;62:2569-81. doi: 10.1002/art.27584

31. Prevoo ML, van't Hof MA, Kuper HH, et al. Modified disease activity scores that include twenty-eight-joint counts. Development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38:44-8. doi: 10.1002/art.1780380107

32. Aletaha D, Nell V, Stamm T, et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthritis Res Ther. 2005;7(4):796-806. doi: 10.1186/ar1740

33. Pincus T, Swearingen C, Wolfe F. Toward a multy-dimensional Health Assessment Questionnaire (MDHAQ) – assessment of advanced activities of daily living and psychological status in the patient-friendly health assessment questionnaire format. Arthritis Rheum. 1999;42:2220-30. doi: 10.1002/1529-0131(199910)42:10<2220::AID-ANR26>3.0.CO;2-5

34. Fransen J, Stucki G, van Reil PLCM. Rheumatoid arthritis measures. Arthritis Rheum. 2003;49:214-24. doi: 10.1002/art.11407

35. Marti L, Golmia R. Alterations in cytokine profile and dendritic cells subsets in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients before and after biologic therapy. Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1173:334-42. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04740.x

36. Murakami M, Matsutani T, Sekiguchi M, et al. SAT0121 Changes in cytokine profiles in rheumatoid arthritis patients during abatacept treatment. Ann Rheum Dis. 2013;72:A622. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-eular.1847