Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды

В спектре цитокинов, принимающих участие в развитии иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ), большое внимание в последние годы уделяется изучению интерлейкина 6 (ИЛ6). Внедрение в 2010 г. в клиническую практику моноклональных антител, ингибирующих активность ИЛ6 (тоцилизумаб – ТЦЗ), является крупнейшим достижением в лечении ИВРЗ в начале XXI в. В настоящее время ингибиция ИЛ6 рассматривается как одно из наиболее перспективных направлений в лечении ревматоидного артрита (РА), многих других воспалительных заболеваний, а также злокачественных новообразований. Данные, по- лученные в международных исследованиях, подтверждаются обширным российским опытом применения ТЦЗ при РА в рамках исследования ЛОРНЕТ, в котором установлены быстрый и стойкий клинический эффект, улучшение качества жизни пациентов, замедление прогрессирования деструкции суставов, положи- тельная динамика ультразвуковых признаков суставного воспаления, иммунологических биомаркеров активности воспалительного процесса, выявлены иммуногенетические и иммунологические «предикторы» эффективности препарата. Недавно были получены данные о высокой эффективности ТЦЗ для лечения васкулитов крупных артерий – гигантоклеточного артериита в сочетании с ревматической полимиалгией и артериита Такаясу. Следует отметить достижения российских ученых (компания БИОКАД), разработавших препарат BCD-089, который представляет собой человеческие моноклональные антитела к ИЛ6Р. Ингибиция ИЛ6 относится к числу наиболее активно развивающихся направлений фармакотерапии ИВРЗ человека. Дальнейшая расшифровка механизмов, определяющих физиологические и патологические эффекты ИЛ6, наряду с созданием новых препаратов, блокирующих эффекты этого цитокина, имеет важное значение для прогресса ревматологии и многих других разделов современной медицины.

1. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-ПРЕСС; 2013. С. 549 [Nasonov EL, editor. Gennoinzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological agents in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow: IMA-PRESS; 2013. P. 549].

2. Siebert S, Tsoukas A, Robertson J, McInnes I. Cytokines as therapeutic targets in rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. Pharmacol Rev. 2015;67(2):280-309.

3. doi: 10.1124/pr.114.009639

4. Baker KF, Isaacs JD. Novel therapies for immune-mediated inflammatory diseases: What can we learn from their use in rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, systemic lupus erythematosus, psoriasis, Crohn's disease and ulcerative colitis? Ann Rheum Dis. 2017 Aug 1. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211555

5. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-19 [Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: New strategy, new targets. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):409-19 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-409-419

6. Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease. Nat Immunol. 2015;15:448-57. doi: 10.1038/ni1117-1271b

7. Liu X, Jones GW, Choy EH, Jones SA. The biology behind interleukin-6 targeted interventions. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:152-60. doi: 10.1097/BOR.0000000000000255

8. Calabrese LH, Rose-John S. IL-6 biology: implications for clinical targeting in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2014;10:720-7. doi: 10.1038/nrrheum.2014.127

9. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Панасюк ЕЮ. Ингибиция интерлейкина 6 – новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):416-27 [Nasonov EL, Aleksandrova EN, Avdeeva AS, Panasyuk EYu. Interleukin 6 inhibition: new possibilities of pharmacotherapy for immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):416-27 (In Russ.)].

10. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1254

11. Rose-John S. The soluble interleukin-6 receptor and related proteins. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(5):787-97. doi: 10.1016/j.beem.2015.07.001

12. Singh JA, Hossain A, Tanjong Ghogomu E, et al. Biologics or tofacitinib for rheumatoid arthritis in incomplete responders to methotrexate or other traditional disease-modifying anti-rheumatic drugs: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2016;(5):CD012183.

13. doi: 10.1002/14651858.CD012

14. Singh JA, Hossain A, Tanjong Ghogomu E, et al. Biologics or tofacitinib for people with rheumatoid arthritis unsuccessfully treated with biologics: a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3:CD012591.

15. doi: 10.1002/14651858.CD012591

16. Tarp S, Furst DE, Dossing A, et al. Defining the optimal biological monotherapy in rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis of randomised trials. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(6):699-708. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.09.003

17. Masui-Ito A, Okamoto R, Ikejiri K, et al. Tocilizumab for uncontrollable systemic inflammatory response syndrome complicating adult-onset Still disease: Case report and review of literature. Medicine (Baltimore). 2017;96(29):e7596. doi: 10.1097/MD.0000000000007596

18. Genovese MC, McKay JD, Nasonov EL, et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum. 2008;58:2968-80. doi: 10.1002/art.23940

19. Насонов ЕЛ, редактор. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с. [Nasonov EL, editor. Revmatologiya. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology. Russian Clinical Recommendations]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 464 p.].

20. Панасюк ЕЮ, Амирджанова ВН, Александрова ЕН и др. Быстрый эффект тоцилизумаба при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2011;49(4):11-6 [Panasyuk EYu, Amirdzhanova VN, Aleksandrova EN, et al. Rapid effect of tocilizumab in rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;49(4):11-6 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2011-55

21. Авдеева АС, Панасюк ЕЮ, Александрова ЕН, Насонов ЕЛ. Оценка клинической эффективности терапии тоцилизумабом с использованием индексов DAS 28, SDAI, CDAI и новых критериев ремиссии EULAR/ACR 2011 г.

22. у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;50(2):20-4 [Avdeyeva AS, Panasyuk EYu, Aleksandrova EN, Nasonov EL. Evaluation of the clinical efficiency of tocilizumab therapy, by using DAS 28, SDAI, CDAI indices and new 2011 EULAR/ACR remission criteria in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(2):20-4 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2012-1268

23. Насонов ЕЛ, Панасюк ЕЮ, Булдаков СГ и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты российского многоцентрового исследования). Научно-практическая ревматология. 2010;48(2):21-9 [Nasonov EL, Panasyuk EYu, Buldakov SG, et al. The efficiency and safety of tocilizumab in rheumatoid arthritis (intermediate results of a Russian multicenter study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2010;48(2):21-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2010-1412

24. Панасюк ЕЮ, Амирджанова ВН, Авдеева АС и др. Опыт применения тоцилизумаба у больных ревматоидным артритом (по данным многоцентрового исследования ЛОРНЕТ). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):104-10 [Panasyuk EYu, Amirdzhanova VN, Avdeyeva AS, et al. Experience with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (according to the data of the LORNET multi-center trial). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):104-10 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-635

25. Старкова АС, Амирджанова ВН, Авдеева АС и др. Влияние терапии тоцилизумабом на усталость у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;50(3):33-7 [Starkova AS, Amirdzhanova VN, Avdeyeva AS, et al. Impact of tocilizumab therapy on fatigue in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(3):33-7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2012-706

26. Авдеева АС, Смирнов АВ, Панасюк ЕЮ и др. Влияние терапии тоцилизумабом на прогрессирование деструкции суставов у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;50(5):25-9 [Avdeeva AS, Smirnov AV, Panasyuk EYu, et al. Impact of tocilizumab therapy on structural joint damage progression in rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(5):25-9 (In Russ.)].

27. doi: 10.14412/1995-4

28. Осипянц РА, Каратеев ДЕ, Панасюк ЕЮ и др. Значение ультразвуковых индексов для оценки активности ревматоидного артрита и эффективности терапии тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):383-6 [Osipyants RA, Karateev DE, Panasyuk EYu, et al. Value of ultrasound indices for the assessment of rheumatoid arthritis activity and tocilizumab therapy efficiency. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):383-6. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1248

29. Осипянц РА, Каратеев ДЕ, Панасюк ЕЮ и др. Оценка эффективности терапии тоцилизумабом у пациентов

30. с ревматоидным артритом по данным ультразвукового исследования и рентгенографии. Научно-практическая ревматология. 2013;51(1):38-43 [Osipyants RA, Karateev DE, Panasyuk EYu, et al. Evaluation of the efficiency of tocilizumab therapy in patients with rheumatoid arthritis by ultrasound and X-ray data. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(1):38-43 (In Russ.)].

31. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1199

32. Осипянц РА, Каратеев ДЕ, Панасюк ЕЮ и др. Оценка ультразвуковых критериев ремиссии у пациентов

33. с ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология. 2013;51(5):500-6 [Osipyants RA, Karateev DE, Panasyuk EYu, et al. Evaluation of ultrasound remission criteria in patients with rheumatoid arthritis during tocilizumab therapy. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(5):500-6 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1540

34. Авдеева АС, Александрова ЕН, Панасюк ЕЮ и др. Влияние терапии тоцилизумабом на иммунологические показатели

35. у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;50(3):25-32 [Avdeyeva AS,

36. Aleksandrova EN, Panasyuk EYu, et al. Impact of tocilizumab therapy on immunological parameters in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(3):25-32 (In Russ.)].

37. doi: 10.14412/1995-4484-2012-705

38. Александрова ЕН, Панасюк ЕЮ, Авдеева АС и др. Динамика лабораторных биомаркеров у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология. 2011;49(3):14-9 [Aleksandrova EN, Panasyuk EYu, Avdeyeva AS, et al. Time course of changes in laboratory biomarkers in patients with rheumatoid arthritis during tocilizumab therapy. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;49(3):14-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2011-567

39. Авдеева АС, Александрова ЕН, Новиков АА и др. Взаимосвязь клинической эффективности терапии тоцилизумабом с уровнем матриксной металлопротеиназы-3 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2013;(5):24-9 [Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Novikov AA, et al. The relationship between the clinical efficacy of tocilizumab therapy and the level of matrix metalloproteinase-3 in serum in patients with rheumatoid arthritis. Terapevticheskii Arkhiv. 2013;(5):24-9 (In Russ.)].

40. Авдеева АС, Новиков АА, Александрова ЕН и др. Значение показателей цитокинового профиля при оценке эффективности терапии моноклональными антителами

41. к рецепторам интерлейкина-6 при ревматоидном артрите. Клиническая медицина. 2014;(1):28-34 [Avdeeva AS,

42. Novikov AA, Aleksandrova EN, et al. The value of cytokine profile in evaluating the effectiveness of monoclonal antibodies to interleukin-6 receptors in rheumatoid arthritis. Klinicheskaya Meditsina. 2014;(1):28-34 (In Russ.)].

43. Гусева ИА, Панасюк ЕЮ, Сорока НЕ и др. Ассоциативная взаимосвязь генетических маркеров с эффективностью лечения ревматоидного артрита тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология. 2013;51(4):377-82 [Guseva IA, Panasyuk EYu, Soroka NE, et al. Association of genetic markers with the efficiency of tocilizumab treatment for rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(4):377-82 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-1247

44. Авдеева АС, Александрова ЕН, Панасюк ЕЮ и др. Сравнительная оценка клинической эффективности терапии тоцилизумабом и ритуксимабом у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2012;50(4):49-56 [Avdeyeva AS, Aleksandrova EN, Panasyuk EYu, et al. Evaluation of the clinical efficiency of tocilizumab versus rituximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012;50(4):49-56 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2012-1112

45. Авдеева АС, Александрова ЕН, Новиков АА и др. Сравнение влияния терапии ритуксимабом и тоцилизумабом на активность и лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом. Клиническая фармакология и терапия. 2014;(1):25-32 [Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Novikov AA, et al. Comparison of the effect of rituximab and tocilizumab on activity and laboratory parameters in patients with rheumatoid arthritis. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya. 2014;(1):25-32 (In Russ.)].

46. Сатыбалдыев АМ, Сатыбалдыева МА, Насонов ЕЛ. Тоцилизумаб в лечении ревматической полимиалгии

47. и гигантоклеточного артериита. Клиническая фармакология и фармакотерапия. 2017;26(1):47-53 [Satybaldyev AM, Satybaldyeva MA, Nasonov EL. Tocilizumab in the treatment of rheumatic polymyalgia and giant cell arteritis. Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya. 2017;26(1):47-53 (In Russ.)].

48. Бекетова ТВ, Насонов ЕЛ. Инновационные методы лечения артериита Такаясу: в фокусе ингибиторы интерлейкина 6. Собственный опыт применения тоцилизумаба и обзор литературы. Научно-практическая ревматология. 2017;55(5):536-48 [Beketova TV, Nasonov EL. Innovative treatments for Takayasu’s arteritis: A focus on interleukin-6 inhibitors. The authors’ experience with tocilizumab and a review of literature. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(5):536-48 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-536-548

49. Koster MJ, Matteson EL, Warrington KJ. Recent advances in the clinical management of giant cell arteritis and Takayasu arteritis. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:2111-217. doi: 10.1097/BOR.0000000000000265

50. Stone JH, Tuckwell K, Dimonaco S, et al. Trial of Tocilizumab in Giant-Cell Arteritis. N Engl J Med. 2017;377(4):317-28.

51. doi: 10.1056/NEJMoa1613849

52. Toussirot E, Regent A, Devauchelle-Pensec V, et al. Interleukin-6: a promising target for the treatment of polymyalgia rheumatica or giant cell arteritis? RMD Open. 2016;2(2):e000305.

53. doi: 10.1136/rmdopen-2016-000305

54. Ананьева ЛП. Перспективы применения тоцилизумаба при системной склеродермии. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):632-40 [Ananyeva LP. Prospects for using tocilizumab in systemic sclerosis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(6):632-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-632-640

55. Sakkas LI. Spotlight on tocilizumab and its potential in the treatment of systemic sclerosis. Drug Des Devel Ther. 2016;10:2723-8. doi: 10.2147/DDDT.S99696

56. Khanna D, Denton CP, Jahreis A, et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in adults with systemic sclerosis (faSScinate): a phase 2, randomised, controlled trial. Lancet. 2016;387(10038):2630-40. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00232-4

57. Khanna D, Denton CP, Lin CJ, et al. Safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab in systemic sclerosis: results from the open-label period of a phase II randomised controlled trial (faSScinate). Ann Rheum Dis. 2017 Oct 24. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211682

58. Raimondo MG, Biggioggero M, Crotti C, et al. Profile of sarilumab and its potential in the treatment of rheumatoid arthritis. Drug Des Devel Ther. 2017;11:1593-603. doi: 10.2147/DDDT.S100302

59. June RR, Olsen NJ. Room for more IL-6 blockade? Sarilumab for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Biol Ther. 2016;16(10):1303-9. doi: 10.1080/14712598.2016.1217988

60. Pelechas E, Voulgari PV, Drosos AA. Sirukumab: a promising therapy for rheumatoid arthritis. Expert Opin Biol Ther. 2017;17(6):755-763. doi: 10.1080/14712598.2017.1315099

61. Tanaka Y, Martin Mola E. IL-6 targeting compared to TNF targeting in rheumatoid arthritis: studies of olokizumab, sarilumab and sirukumab. Ann Rheum Dis. 2014;73:1595-7.

62. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-205002

63. Taylor PC, Schiff M, Wang Q, et al. Efficacy and safety of monotherapy with sirukumab, an anti-IL-6 cytokine monoclonal antibody, compared with adalimumab monotherapy in biologic-naive patients with active rheumatoid arthritis: results of a global, randomized, double-blind, parallel-group, phase 3 study. Arthritis Rheum. 2016;68:abstr 3222.

64. Peterson S, Pacou M, Belhadi D, et al. Network meta-analysis to assess the relative efficacy of sirukumab, an anti-IL-6 cytokine monoclonal antibody, in combination therapy for patients with active rheumatoid arthritis despite conventional dmards [abstract]. Arthritis Rheum. 2016; 68 Suppl 10.

65. Emery P, van Hoogstraten H, Jayawardena S, et al. Efficacy of Sarilumab in patients with rheumatoid arthritis who previously received Sarilumab or Tocilizumab [abstract]. Arthritis Rheum. 2017;69 Suppl 10.

66. Nam JL, Takase-Minegishi K, Ramiro S, et al. Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):1113-36. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210713

67. Насонов ЕЛ, Мазуров ВИ, Усачева ЮВ и др. Разработки отечественных оригинальных генно-инженерных биологических препаратов для лечения иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Научно-практическая ревматология. 2017;55(2):201-10 [Nasonov EL, Mazurov VI, Usacheva YuV, et al. Developments of Russian original biological agents for the treatment of immunoinflammatory rheumatic diseases. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(2):201-10 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-201-210

68. O’Shea JJ, Laurence A, McInnes IB. Back to the future: oral targeted therapy for RA and other autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol. 2013;9:173-82. doi: 10.1038/nrrheum.2013.7

69. Насонов ЕЛ. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: тофацитиниб. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):209-21 [Nasonov EL. New approaches to pharmacotherapy of rheumatoid arthritis: tofacitinib. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2):209-21 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-209-221

70. Aringer M. Janus kinase inhibitors clear to land. Rheumatology. 2017. doi: 10.1093/rheumatology/kex217

71. Thomas S, Fisher KH, Snowden JA, et al. Methotrexate Is a JAK/STAT Pathway Inhibitor. PLoS One. 2015;10(7):e0130078. doi: 10.1371/journal.pone.0130078

72. Nishina N, Kameda H, Kaneko Y, et al. Interleukin-6 as a bio-marker for the clinical and radiological effectiveness of methotrexate in rheumatoid arthritis. 2012 ACR/ARHP Annual Meeting, November 9–14, 2012 Washington, DC; abst 2119.

73. Behrens EM, Koretzky GA. Review: Cytokine Storm Syndrome: Looking Toward the Precision Medicine Era. Arthritis Rheum. 2017;69(6):1135-43. doi: 10.1002/art.40071

74. Павлова АА, Масчан МА, Пономарев ВБ. Адоптивная иммунотерапия генетически модифицированными Т-лимфоцитами, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы. Онкогематология. 2017;12(1):17 [Pavlova AA, Maschan MA, Ponomarev VB. Adoptive immunotherapy with genetically modified T-lymphocytes expressing chimeric antigenic receptors. Onkogematologiya. 2017;12(1):17 (In Russ.)].

75. doi: 10.1765-.1818-8346-2017-12-1-17-32.

76. Rossig C. CAR T cell immunotherapy in hematology and beyond. Clin Immunol. 2017. Available online 17 Sept 2017; doi: 10.1016/j.clim.2017.09.016

77. Kim ST, Tayar J, Trinh VA, et al. Successful treatment of arthritis induced by checkpoint inhibitors with tocilizumab: a case series. Ann Rheum Dis. 2017 Aug 22. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211560

78. Van der Vlist M, Kuball J, Radstake TR, Meyaard L. Immune checkpoints and rheumatic diseases: what can cancer immunotherapy teach us? Nat Rev Rheumatol. 2016;12(10):593-604. doi: 10.1038/nrrheum.2016.131

79. Rose-John S. The soluble interleukin 6 receptor: advanced therapeutic options in inflammation. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(4):591-8. doi: 10.1002/cpt.782