Полиморфизм генов эндотелиальной дисфункции, коактиваторов митохондриального биогенеза и плазминоген-плазминовой системы в развитии кардиоваскулярных осложнений при ревматоидном артрите

Наиболее частой причиной смерти у пациентов с ревматоидным артритом (РА) являются сердечно-сосудистые катастрофы. При этом механизм прогрессирования атеросклеротического поражения сосудистого русла при РА, включая генетические факторы, остается предметом дискуссий.

Цель исследования – анализ ассоциированности полиморфизма генов NOS3, PPARG γ , PPARGC1А, PPARGC1B и PAI1 с наличием высокого/низкого сердечно-сосудистого риска у пациентов с РА.

Материал и методы. В исследование включены 73 пациента с РА. Высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений имели 67,1% из них. В качестве суррогатного маркера кардиоваскулярного риска использовалось ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий с определением толщины комплекса интима–медиа (ТКИМ). Сравнение проводилось с учетом соответствующих норм. Значение ТКИМ, превышающее указанные показатели, расценивалось как признак высокого кардиоваскулярного риска. Однонуклеотидный полиморфизм генов NOS3 (rs2070744), PPARG2 (rs1801282), PPARGC1A (rs8192678), PPARGC1B (rs7732671), PAI1 (rs1799889) исследовали с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием интеркалирующего красителя SYBR Green I согласно инструкции фирмы-производителя («Литех», Россия).

Результаты и обсуждение. Частоты генотипов NOS3 -786TТ значимо различались у пациентов с разным риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Выявлены сложные генотипы, частота которых превалирует в группе с низким риском развития сердечно-сосудистых событий. При этом в составе всех генотипов присутствует гомозиготный генотип NOS3 -786TТ и гены, обладающие способностью регулировать его экспрессию. Наибольшие различия между анализируемыми группами представлены в комплексах NOS3-786 TT:PPARGC1B 203AlaAla и NOS3 -786TT:PPARGC1B 203AlaAla:PPARG 12 ProPro.

Выводы. Проанализированные нами полиморфные позиции генов сочетанно могут оказывать влияние на риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РА.

1. Turiel M, Sitia S, Atzeni F, et al. The heart in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2010;9(6):414-8. doi: 10.1016/j.autrev.2009.11.002

2. Guzik T, Korbut R, Adamek-Guzik T. Nitric oxide and superoxide in inflammation and immune regulation. J Physiol Pharmacol. 2003;54:469-87.

3. Niu W, Qi Y. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension. PLoS One. 2011;9(6):242-66. doi: 10.1371/journal.pone.0024266

4. Yang XY, Wang LH, Farrar WL. A Role for PPARgamma in the Regulation of Cytokines in Immune Cells and Cancer. PPAR Res. 2008;2008:961753. doi: 10.1155/2008/961753

5. Chandra M, Miriyala S, Panchatcharam M. PPARγ and Its Role in Cardiovascular Diseases. PPAR Res. 2017;2017:6404638. doi: 10.1155/2017/6404638

6. Palma A, Sainaghi PP, Amoruso A, et al. Peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma expression in monocytes/macrophages from rheumatoid arthritis patients: relation to disease activity and therapy efficacy – a pilot study. Rheumatology. 2012;51(11):194252. doi: 10.1093/rheumatology/kes177

7. Finck BN. The PPAR regulatory system in cardiac physiology and disease. Cardiovasc Res. 2007;73:269-77. doi: 10.1016/j.cardiores.2006.08.023

8. Gallicchio L, Kalesan B, Huang H-Y, et al. Genetic Polymorphisms of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors and the Risk of Cardiovascular Morbidity and Mortality in a Community-Based Cohort in Washington County, Maryland. PPAR Res. 2008;2008:276581. doi: 10.1155/2008/276581

9. Parpugga TK, Tatarunas V, Skipskis V, et al. The Effect of PAI-1 4G/5G Polymorphism and Clinical Factors on Coronary Artery Occlusion in Myocardial Infarction. Dis Markers. 2015;2015:260101. doi: 10.1155/2015/260101

10. Munoz-Valle JF, Ruiz-Quezada SL, Oregon-Romero E, et al. PAI-1 mRNA expression and plasma level in rheumatoid arthritis: Relationship with 4G/5G PAI-1 polymorphism. Rheumatol Int. 2012;32:3951-6. doi: 10.1007/s00296-011-2279-y

11. Rodriguez-Rodriguez L, Lopez-Mejias R, Garcia-Bermudez M, et al. Genetic Markers of Cardiovascular Disease in Rheumatoid Arthritis. Review Article. Mediat Inflamm. 2012;2012:574817. doi: 10.1155/2012/574817

12. Ciftci C, Melil S, Cebi Y, et al. Association of endothelial nitric oxide synthase promoter region (T-786C) gene polymorphism with acute coronary syndrome and coronary heart disease. Lipids Health Dis. 2008;9(1):102. doi: 10.1016/S1567-5688(08)70410-0

13. Brenol CV, Chies JA, Brenol JC, et al. Endothelial nitric oxide synthase T-786C polymorphism in rheumatoid arthritis: association with extraarticular manifestations. Clin Rheumatol. 2009;28(2):201-05. doi: 10.1007/s10067-008-1018-6

14. Melchers I, Blaschke S, Hecker M, Cattaruzza M. The-786C/T single-nucleotide polymorphism in the promoter of the gene for endothelial nitric oxide synthase: insensitivity to physiologic stimuli as a risk factor for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2006;54(10):3144-51. doi: 10.1002/art.22147

15. Gonzalez-Gay MA, Llorca J, Palomino-Morales R, et al. Influence of nitric oxide synthase gene polymorphisms on the risk of cardiovasular events in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2009;27(1):116-9.

16. Yamada Y, Eto M, Ito Y, et al. Suppressive Role of PPARγRegulated Endothelial Nitric Oxide Synthase in Adipocyte Lipolysis. PLoS One. 2015;10(8):e0136597. doi: 10.1371/journal.pone.0136597

17. Wu Z, Lou Y, Jin W, et al. The Pro12Ala Polymorphism in the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma-2 Gene (PPARc2) Is Associated with Increased Risk of Coronary Artery Disease: A Meta-Analysis. PLoS One. 2012;7(12):e53105. doi: 10.1371/journal.pone.0053105

18. Montagner A, Rando G, Degueurce G, et al. New insights into the role of PPARs. Prostaglandins. Leukot Essent Fatty Acids. 2011;85:235-43. doi: 10.1016/j.plefa.2011.04.016

19. Ling C, Wegner L, Andersen G, et al. Impact of the peroxisome proliferator activated receptor-γ coactivator-1β (PGC-1β) Ala203Pro polymorphism on in vivo metabolism, PGC-1β expression and fibre type composition in human skeletal muscle. Diabetologia. 2007;50:1615-20. doi: 10.1007/s00125-0070729-6

20. Andersen G, Wegner L, Yanagisawa K, et al. Evidence of an association between genetic variation of the coactivator PGC-1b and obesity. J Med Genet. 2005;42:402-7. doi: 10.1136/jmg.2004.026278