Влияние голимумаба на иммунологические маркеры метаболизма костной ткани и артериальную ригидность у больных ревматоидным артритом

Цель исследования – оценить влияние голимумаба на систему трансмембранных молекул лиганда рецептора активации ядерного фактора каппа B (RANKL)/остеопротегерин (ОПГ) и артериальную ригидность у больных ревматоидным артритом (РА).

Материал и методы. Обследовано 36 больных РА, рандомизированных на две группы по длительности заболевания (менее или более двух лет). Исследовалось содержание в сыворотке крови ОПГ, RANKL. Выполнялись двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, контурный анализ пульсовой волны до и после 52 нед лечения голимумабом (ГЛМ).

Результаты и обсуждение. У больных 1-й группы содержание ОПГ в сыворотке крови было в среднем в 3,6 раза выше, чем в контроле (р=0,005), и в 2,1 раза выше, чем у больных 2-й группы (р=0,01). У пациентов 2-й группы концентрация RANKL была в 9 раз выше контрольной (р=0,001) и на 30,6% выше, чем в 1-й группе (р=0,01). У обследованных больных обнаружены признаки субклинического поражения магистральных артерий [увеличение индексов аугментации (AIp), жесткости (SI) и отражения (RI)], прогрессирующего с увеличением длительности РА. После терапии ГЛМ содержание в сыворотке крови ОПГ и RANKL у больных 1-й группы уменьшилось в 2,1 раза (p<0,001) и в 1,7 раза (p<0,01) соответственно. Во 2-й группе уровень RANKL снизился на 32,2% (p<0,01) при отсутствии достоверных изменений содержания ОПГ. Параметры контурного анализа пульсовой волны у больных 1-й группы после лечения ГЛМ не отличались от значений контроля; во 2-й группе выявлено достоверное снижение индексов AIp в среднем в 1,8 раза (р<0,01), SI в 1,2 раза (р<0,01) и RI в 1,6 раза (р<0,01).

Заключение. Терапия ГЛМ у больных РА сопровождается уменьшением дисбаланса в системе трансмембранных молекул RANKL и ОПГ и оказывает вазопротективное действие на крупные сосуды эластического типа (снижение AIp и SI) и на мелкие артерии мышечного типа (снижение RI). 

1. Firesteinb GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003 May 15;423(6937):356-61. doi: 10.1038/nature01661

2. Schett G, Hayer S, Zwerina J, et al. Mechanisms of disease: the link between RANKL and arthritic bone disease. Nat Clin Pract Rheumatol. 2005 Nov;1(1):47-54. doi: 10.1038/ncprheum0036

3. Alissa EM, Alnahdi WA, Alama N, et al. Bone mineral density and cardiovascular risk factors in postmenopausal women with coronary artery disease. Bonekey Rep. 2015 Nov 11;4:758. doi: 10.1038/bonekey.2015.127

4. Ye C, Xu M, Wang S, et al. Decreased Bone Mineral Density Is an Independent Predictor for the Development of Atherosclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016 May 5;11(5):e0154740. doi: 10.1371/journal.pone.0154740

5. Долженко АТ, Сагаловски С. Клеточно-молекулярные механизмы развития остеопороза: современные концепции и будущее направление терапии. Современная ревматология. 2016;10(2):56- 63 [Dolzhenko AT, Sagalovsky S. Cellular and molecular mechanisms of osteoporosis: current concepts and future direction treatment. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2016;10(2):56-63 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2016-2-56-63

6. Demer LL, Tintut J. Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease. Circulation. 2008;117(22):2938-48. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.743161

7. Lutgens SP, Cleutjens KB, Daemen MJ, Heeneman S. Cathepsin cysteine proteases in cardiovascular disease. FASEB J. 2007;21(12):3029-41. doi: 10.1096/fj.06-7924com

8. Langdahl BL. New treatment of osteoporosis. Osteoporos Sarcopenia. 2015;1(1):4-21. doi: 10.1016/j.afos.2015.07.007

9. Periard D, Folly A, Meyer MA, et al. Aortic calcification and risk of osteoporotic fractures. Rev Med Suisse. 2010;6(271):2200-3 (In French).

10. Tabas I, Garcia-Cardena G, Owens GK. Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis. J Cell Biol. 2015;209(1):13-22. doi: 10.1083/jcb.201412052

11. Ndip A, Williams A, Jude EB, et al. The RANKL/RANK/ОПГ signaling pathway mediates medial arterial calcification in diabetic Charcot neuroarthropathy. Diabetes. 2011 Aug;60(8):2187-96. doi: 10.2337/db10-1220. Epub 2011 Jun 9.

12. Герштейн ЕС, Тимофеев ЮС, Зуев АА, Кушлинский НЕ. Лиганд-рецепторная система RANK/RANKL/ОПГ и ее роль при первичных новообразованиях костей (анализ литературы и собственные результаты). Успехи молекулярной онкологии. 2015:2(3);51-9 [Gershtein ES, Timofeev YuS, Zuev AA, Kushlinskii NE. RANK/RANKL/OPG ligand-receptor system and its role in primary bone neoplasms (literature analysis and own data). Uspekhi Molekulyarnoi Onkologii = Advances in Molecular Oncology. 2015;2(3):51-9 (In Russ.)]. doi: 10.17650/2313-805X2015-2-3-51-59

13. Дыдыкина ПС, Дыдыкина ИС, Насонов ЕЛ. Влияние терапии генно-инженерными биологическими препаратами на костную ткань больных ревматоидным артритом. Научнопрактическая ревматология. 2014;52(6):669-77 [Dydykina PS, Dydykina IS, Nasonov EL. Impact of biological therapy on bone in patients with rheumatoid arthritis. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014;52(6):669-77 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-669-677

14. Vis M, Havaardsholm EA, Haugeberg G, et al. Evaluation of bone mineral density, bone metabolism, osteoprotegerin and receptor activator of the NFkappaB ligand serum levels during treatment with infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65:1495-9. doi: 10.1136/ard.2005.044198

15. Perpetuo IP, Caetano-Lopes J, Rodrigues AM, et al. Effect of Tumor Necrosis Factor Inhibitor Therapy on Osteoclasts Precursors in Rheumatoid Arthritis. Biomed Res Int. 2017;2017:2690402. doi: 10.1155/2017/2690402

16. Aguilar Del Rey FJ, Garcia Portales R, Haro Liger M, et al. Effect of tumour necrosis factor α blockade on bone metabolism in chronic inflammatory joint diseases. Med Clin (Barc). 2016 Jul 15;147(2):56-62. doi: 10.1016/j.medcli.2016.03.029

17. Князева ЛА, Мещерина НС. Влияние инфликсимаба на параметры ремоделирования артериального русла, уровень RANKL и остеопротегерина у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):666-70 [Knyazeva LA, Meshcherina NS. Effect of infliximab on parameters of remodeling of arterial bloodstream, RANKL and osteoprotegerin levels in patients with rheumatoid arthritis. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):666-70 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484- 2013-666-70

18. Парфенов АС. Экспресс-диагностика сердечно-сосудистых заболеваний. Мир измерений. 2008;(6):74-82 [Parfenov AS. Express diagnostics of cardiovascular zabolevaniy. World Measurements. 2008;(6):74-82 (In Russ.)].

19. Van Tuyl LHD, Voskuyl AE, Boers M, et al. Baseline RANKL:OPG ratio and markers of bone and cartilage degradation predict annual radiological progression over 11 years in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:1623-8. doi: 10.1136/ard.2009.121764

20. Vik A, Mathiesen EB, Brox J, et al. Serum osteoprotegerin is a predictor for incident cardiovascular disease, and mortality in a general population: the Troms? Study. J Thromb Haemostatic. 2011;9(4):638-44. doi: 10.1111/j.153 8- 7836.2011.04222.x

21. Van Compenhout A, Golledge J. Osteoprotegerin, vascular calcification and atherosclerosis. Atherosclerosis. 2009;204(2):321-9. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.09.033

22. Caidahl K, Ueland T, Aukrust P. Osteoprotegerin: a biomarker with many faces. Atheroscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(9):1684-6. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.208843

23. Lieb W, Gona P, Larson MG, et al. Biomarkers of the osteoprotegerin pathway: clinical correlates, subclinical disease, incident cardiovascular disease, and mortality. Artherioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(9):1849-54. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.199661

24. Townsend RR, Wilkinson IB, Schiffrin EL, et al. American Heart Association Council on Hypertension. Recommendations for Improving and Standardizing Vascular Research on Arterial Stiffness. A Scientific Statement from the American Heart Association. J Hypertension. 2015;66(3):698-722. doi: 10.1161/HYP.0000000000000033

25. Labovsky V, Vallone VB, Martinez LM, et al. Expression of osteoprotegerin, receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand, tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, stromal cell-derivated factor-1 and their receptors in epithelial metastatic breast cancer cell lines. Cancer Cell Internat. 2012;12(1):29. doi: 10.1186/1475-2867-12-29

26. Nelson CA, Warren JT, Wang MW, et al. RANKL employs distinct binding modes to engage RANK and the osteoprotegerin decoy receptor. Structure. 2012;20(11):1971-82. doi: 10.1016/j. str.2012.08.030

27. Kirkham BW, Wasko MC, Hsia EC, et al. Effects of golimumab, an anti-tumour necrosis factor-α human monoclonal antibody, on lipids and markers of inflammation. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):161-9. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202089

28. Bathon J, Wasko MC, Kirkham B, et al. Golimumab and cardiovascular disease: carotid artery ultrasound evaluation and cardiovascular adverse events. Ann Rheum Dis. 2010;69 Suppl 3:464.

29. Wasko MC, Hsia EC, Kirkham B, et al. Effect of Golimumab on Carotid Atherosclerotic Disease Measures and Cardiovascular Events in Inflammatory Arthritides. J Clin Rheumatol. 2014 Jan;20(1):1-10. doi: 10.1097/RHU.0000000000000053