Отмена адалимумаба при достижении стойкой ремиссии у пациентов с ревматоидным артритом

Цель исследования – оценить возможность постепенной отмены адалимумаба (АДА) на фоне продолжения применения метотрексата (МТ) у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА).

Материал и методы. В рамках исследования РЕМАРКА (Российское исслЕдование МетотрексАта и биологических препаратов при Раннем аКтивном Артрите) обследовано 20 больных ранним РА (17 женщин и 3 мужчин), медиана возраста – 51 [41,5; 56] год, длительности заболевания – 10 [5,5; 20] мес, DAS28 – 5,17 [4,37; 6,51]; 85% больных были серопозитивными по ревматоидному фактору и 85% – по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду.

Результаты и обсуждение. Все пациенты получали подкожно МТ в дозе 25 мг/нед. Через 12 нед после назначения МТ в связи с недостаточным эффектом к терапии был добавлен АДА по стандартной схеме. К 24-й неделе медиана DAS28 составила 3,0 [1,65; 3,73]; 85% больных достигли ремиссии или низкой активности болезни. У 3 (15%) пациентов сохранялась высокая или средняя активность заболевания после 3 мес терапии АДА, медиана DAS28 составила 4,4 [4,3; 6,1]; препарат у них был отменен в связи с отсутствием эффекта терапии. После 12 мес наблюдения низкая активность заболевания по DAS28 наблюдалась у 5 (29,4%), ремиссия по DAS28 – у 12 (70,6%) из 17 пациентов, продолжавших лечение АДА; через 24 мес у всех 17 больных отмечалась ремиссия заболевания. При достижении стойкой ремиссии (длительностью ≥6 мес на фоне терапии АДА) было выполнено тщательно контролируемое снижение (титрование) дозы АДА с полной отменой препарата с сохранением ремиссии заболевания к 36-му месяцу наблюдения, медиана DAS28 составила 1,6 [1,4; 2,2]. На фоне лечения АДА у одной пациентки развился пустулезный псориаз, в связи с чем препарат был отменен через 24 мес от начала наблюдения в период стойкой ремиссии заболевания. Других серьезных неблагоприятных реакций, случаев туберкулезной инфекции не зафиксировано.

Заключение. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о высокой клинической эффективности терапии. У пациентов с ранним РА и ранним назначением генно-инженерного биологического препарата возможно сохранение стойкой ремиссии после отмены АДА. 

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya: Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology: National guidelance]. Moscow: GEOTARMedia; 2008. P. 290-331 (In Russ.)].

2. Klareskog L, Cartina AI, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2009;373:659-72. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60008-8

3. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TWJ. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2010;376;1094-108. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60826-4

4. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с. [Nasonov EL, editor. Rossiyskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 464 p. (In Russ.)].

5. Каратеев ДЕ. Низкая активность и ремиссия при ревматоидном артрите: клинические, иммунологические и морфологические аспекты. Научно-практическая ревматология. 2009;47(5):4-12 [Karateev DE. Low activity and remission in rheumatoid arthritis. Clinical, immunological and morphological aspects. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2009;47(5):4-12 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2009-582

6. Ma MHY. A systematic comparison of combination DMARD therapy and tumour necrosis inhibitor therapy with methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2010,49:91-8. doi: 10.1093/rheumatology/kep331

7. Wiens A, Venson R, Pharm D, et al. Meta-analysis of the efficacy and safety of adalimumab, etanercept, and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacotherapy. 2010;30:339-53. doi: 10.1592/phco.30.4.339

8. Schmitz S, Adams R, Walsh C, et al. A mixed treatment comparison of the efficacy of anti-TNF agents in rheumatoid arthritis for methotrexate non-responders demonstrates differences between treatment: a Bayesian approach. Ann Rheum Dis. 2012;71:225-30. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200228

9. Aaltonen KJ, Vikki LM, Malmiaara A, et al. Systemic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF blocking agents in the treatment of rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012;7:e 30275.

10. Nam JL, Wintrop KL, van Vollenhoven RF, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systemic literature rewires informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis. 2010;69: 976-86. doi: 10.1136/ard.2009.126573

11. Salliot C, Finckh A, Katchamart W, et al. Indirect comparisons of the efficacy of biological antirheumatic agents in rheumatoid arthritis in patients with an inadequate response to conventional disease-modifying antirheumatic drugs or to an anti-tumor necrosis factor agents: a meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2011;70:266-71. doi: 10.1136/ard.2010.132134

12. Каратеев ДЕ, Насонов ЕЛ, Лучихина ЕЛ и др. Эффективность и безопасность лечения адалимумабом больных активным ревматоидным артритом с резистентностью к стандартной терапии: результаты российского национального исследования. Терапевтический архив. 2012;(8):22-8 [Karateev DE, Nasonov EL, Luchikhina EL, et al. Efficacy and safety of adalimumab treatment in patients with active rheumatoid arthritis with resistance to standard therapy: the results of the Russian national study. Terapevticheskiy Arkhiv. 2012;(8):22-8 (In Russ.)].

13. Каратеев ДЕ. Острые вопросы стратегии лечения ревматоидного артрита. Современная ревматология. 2015;9(1):84-92 [Karateev DE. Treatment strategy for rheumatoid arthritis. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(1):84-92 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2015-1-84-92

14. Hirata S, Tanaka Y. Combination therapy for early rheumatoid arthritis: a treatment holiday perspective. Expert Rev Clin Pharmacol. 2015;8(1):115-22. doi: 10.1586/17512433.2015.984689. Epub 2014 Nov 25.

15. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with systemic and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs: 2013. Ann Rheum Dis. 2014 Mar;73(3):492-509. doi: 10.1136/annrheumdis2013-204573.Epub 2013 Oct 25.

16. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):117-25 [Karateev DE, Luchikhina EL, Muravyev YuV, et al. The first Russian strategic study of pharmacotherapy for rheumatoid arthritis (REMARCA). NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(2):117-25 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2013-637

17. Aletaha D, Nell V, Stamm T, et al. Acute phase reactants add little to composite disease activity indices for rheumatoid arthritis: validation of a clinical activity score. Arthritis Res Ther. 2005;7(4):R796-806. doi: 10.1186/ar1740. Epub 2005 Apr 7.

18. Амирджанова ВН. Шкалы боли и HAQ в оценке пациента с ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2006;44(2):60-5 [Amirjanova VN. Pain scales and HAQ in assessing a patient with rheumatoid arthritis. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2006;44(2):60-5 (In Russ.)].

19. Navarro-Millаn I, Sattui SE, Curtis JR. Systematic review of tumor necrosis factor inhibitor discontinuation studies in rheumatoid arthritis. Clin Ther. 2013 Nov;35(11):1850-61.e1. doi: 10.1016/j.clinthera.2013.09.015

20. Smolen JS, Emery P, Fleischmann R, et al. Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial. Lancet. 2014 Jan 25;383(9914):321-32. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61751-1

21. Detert J, Bastian H, Listing I, et al. Induction therapy with adalimumab plus methotrexate for 24 weeks followed by methotrexate monotherapy up to week 48 versus methotrexate therapy alone for DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis: HIT HARD, an investigatorinitiated study. Ann Rheum Dis. 2013 Jun;72(6):844-50. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201612. Epub 2012 Jun 27.

22. Chatzidionysiou K, Turesson C, Teleman A, et al. A multicentre, randomised, controlled, open-label pilot study on the feasibility of discontinuation of adalimumab in established patients with rheumatoid arthritis in stable clinical remission. RMD Open. 2016 Jan 14;2(1):e000133. doi: 10.1136/rmdopen-2015- 000133

23. Yoshida K, Kishimoto M, Radner H, et al. Low rates of biologicfree clinical disease activity index remission maintenance after biologic disease-modifying anti-rheumatic drug discontinuation while in remission in a Japanese multicentre rheumatoid arthritis registry. Rheumatology (Oxford). 2016Feb;55(2):286-90. doi: 10.1093/rheumatology/kev329

24. Kavanaugh A, Lee SJ, Curtis JR, et al. Discontinuation of tumour necrosis factor inhibitors in patients with rheumatoid arthritis in low-disease activity: persistent benefits. Data from the Corrona registry. Ann Rheum Dis. 2015 Jun;74(6):1150-5. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206435

25. Tanaka Y, Yamanaka H, Ishiguro N, et al. Adalimumab discontinuation in patients with early rheumatoid arthritis who were initially treated with methotrexate alone or in combination with adalimumab: 1 year outcomes of the HOPEFUL-2 study. RMD Open. 2016 Feb 18;2(1):e000189. doi: 10.1136/rmdopen-2015-000189

26. Tanaka Y, Hirata S, Kubo S, et al. Discontinuation of adalimumab after achieving remission in patients with established rheumatoid arthritis: 1-year outcome of the HONOR study. Ann Rheum Dis. 2015 Feb;74(2):389-95. doi: 10.1136/ annrheumdis-2013-204016

27. Avci AB, Feist E, Burmester GR. Biologicals in rheumatoid arthritis: current and future. RMD Open. 2015;5;1(1):e000127. doi: 10.1136/rmdopen-2015-000127

28. Smolen JS, Aletaha D. Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges. Nat Rev Rheumatol. 2015 May;11(5):276-89. doi: 10.1038/nrrheum.2015.8