Динамика показателей цитокинового профиля на фоне применения биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия, «БИОКАД») и оригинального препарата (Мабтера, «Ф. Хоффманн-Ля Рош» Лтд., Швейцария) в терапии ревматоидного артрита

Цель исследования – изучить динамику показателей цитокинового профиля у больных ревматоидным артритом (РА) через 12 и 24 нед после начала терапии биоаналогом ритуксимаба (РТМ) Ацеллбией в суммарной дозе 1200 мг, в сопоставлении с оригинальным препаратом
Материал и методы. В исследование было включено 54 пациента с достоверным диагнозом РА. В зависимости от проводимой терапии все больные были разделены на две группы: 34 пациента получали оригинальный препарат РТМ (группа 1) и 20 больных – биоаналог (группа 2) в суммарной дозе 1200 мг по стандартной схеме. Концентрацию 27 цитокинов в сыворотке крови определяли с помощью мультиплексной технологии хMАР на анализаторе Bio-Plex Array System (BIO-RAD, США).
Результаты и обсуждение. Применение оригинального препарата сопровождалось достоверным и значимым снижением (более чем на 30%) к 24-й неделе лечения уровней провоспалительных [интерлейкин 1â (ИЛ1â), ИЛ2, ИЛ6, ИЛ12, ИЛ15, интерферон ã (ИФНã), фактор некроза опухоли á (ФНОá)], противовоспалительных [антагонист рецептора ИЛ1 (ИЛ1Рa), ИЛ5, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ13] цитокинов, факторов роста (ИЛ7, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор роста фибробластов) и хемокинов (моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 – МХБ1). При использовании Ацеллбии также отмечалось быстрое и выраженное снижение концентрации практически всего спектра исследуемых показателей уже через 12–24 нед после первой инфузии: через 24 нед регистрировалось уменьшение концентрации ИЛ1â, ИЛ1Pa, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ6, ИЛ7, ИЛ8, ИЛ9, ИЛ10, ИЛ12, ИЛ13, ИЛ15, ИЛ17, эотаксина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, ИФНã, ИФНã-индуцируемого протеина 10, МХБ1, макрофагального белка воспаления 1â, ФНОá, васкулоэндотелиального фактора роста (p<0,05).
Заключение. Анализ эффективности двух инфузий биоаналога РТМ Ацеллбии («БИОКАД», Россия) через 24 нед от начала терапии свидетельствует о его способности вызывать снижение уровней провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста в сыворотке крови. Динамика показателей цитокинового профиля на фоне терапии Ацеллбией значимо не отличается от таковой на фоне лечения оригинальным препаратом.

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331 [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Rheumatoid arthritis. In: Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. Natsional'noe rukovodstvo [Rheumatology. National guidelance]. Moscow: GEOTARMedia; 2008. P. 290-331 (In Russ.)].

2. Samuels J, Ng YS, Coupillaud C, et al. Impaired early B cell tolerance in patients with rheumatoid arthritis. J Exp Med. 2005;201:1659-67. doi: 10.1084/jem.20042321

3. Насонов ЕЛ. Ритуксимаб. В кн.: Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва; 2013. С. 200-21 [Nasonov EL. Rituximab. In: Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita [Genetically engineered biological drugs in the treatment of rheumatoid arthritis]. Moscow; 2013. P. 200-21 (In Russ.)]

4. Youinou P, Jamin C, Saraux A. B-cell: a logical target for treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25:318-28.

5. Martin F, Chan AC. B cell immunobiology in disease: evolving concepts from the clinics. Ann Rev Immunol. 2006;24:467-96. doi: 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090517

6. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human antibody to CD20. Blood. 1994;83:435-45.

7. Bansard C, Lequerre T, Daveau M, et al. Can rheumatoid arthritis responsiveness to methotrexate and biologics be predicted? Rheumatology. 2009;48:1021-8. doi: 10.1093/rheumatology/kep112

8. Kingsmore S. Multiplexed protein measurement: technologies and applications of protein and antibody arrays. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:310-20. doi: 10.1038/nrd2006

9. Tozzoli R, Bizzaro N. Novel diagnostic methods for autoantibody detection. In: Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL. Autoantibodies. 2nd ed. Oxford: Elsevier B.V; 2007. P. 77-82.

10. Prestigiacomo T, Binder S. Detection of autoantibodies using protein arrays In: Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL. Autoantibodies. 2nd ed. Oxford: Elsevier B.V; 2007:P. 799-807.

11. Blom M, Wenink MH, Huijbens RJF, et al. Altered circulating cytokine pattern after administration of rituximab is correlated with response to therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;26 Suppl:764.

12. Thurling R, Boumans M, Vos K, et al. Early changes in serum levels of cytokines and chemokines are predictive of the response to Rituximab treatment in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009;60: Suppl:630.

13. Dinarello CA. Historical insights into cytokines. Eur J Immunol. 2007;37:S34-45. doi: 10.1002/eji.200737772

14. McInnes IB, Schett G. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2011;365:2205-19. doi: 10.1056/NEJMra1004965

15. Dinarello CA. Anti-inflammatory Agents: Present and Future. Cell. 2010;140:935-50. doi: 10.1016/j.cell.2010.02.043

16. Новиков АА, Александрова ЕН, Диатроптова МА, Насонов ЕЛ. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Научнопрактическая ревматология. 2010;2:71-82 [Novikov AA, Aleksandrova EN, Diatroptova MA, Nasonov EL. Role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. NauchnoPrakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2010;48(2):71-82 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2010-1420

17. Dayer JM, Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6 receptor. Rheumatology (Oxford). 2010;49(1):15-24. doi: 10.1093/rheumatology/kep329. Epub 2009 Oct 23.

18. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006;441(7090):235-8. doi: 10.1038/nature04753. Epub 2006 Apr 30.

19. Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-40 [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):628-40 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640

20. Bridges SL Jr, White DW, Worthing AB, et al; American College of Rheumatology. The Science Behind Biosimilars: Entering a New Era of Biologic Therapy. Arthritis Rheum. 2018;70(3):334-44. doi: 10.1002/art.40388

21. Greenwald M, Tesser J, Sewell KL. Biosimilars Have Arrived: Rituximab. Arthritis. 2018 Mar 22;2018:3762864. doi: 10.1155/2018/3762864. eCollection 2018.

22. Yoo DH, Suh CH, Shim SC, et al. A multicentre randomised controlled trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76:566-70. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209540

23. Park W, Bozic-Majstorovic L, Milakovic D, et al. Comparison of biosimilar CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis: a randomized controlled Phase 3 trial. MAbs. 2018 Aug/Sep;10(6):934-43. doi: 10.1080/19420862.2018.1487912

24. Cohen SB, Burgos-Vargas R, Emery P, et al. An Extension Study of PF-05280586, a Potential Rituximab Biosimilar, versus Rituximab in Subjects with Active Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Apr 25. doi: 10.1002/acr.23586

25. Насонов ЕЛ, Зонова ЕВ, Иванова ОН и др. Результаты сравнительного клинического исследования III фазы препаратов ритуксимаба (Ацеллбия® и Мабтера®) при ревматоидном артрите (исследование BIORA). Научно-практическая ревматология. 2016;54(5):510-9 [Nasonov EL, Zonova EV, Ivanova ON, et al. The results of a phase III comparative clinical trial of rituximab (Acellbia® and MabThera®) in rheumatoid arthritis (the BIORA study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54:510-9 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-510-519

26. Авдеева АС, Черкасова МВ, Алексанкин АП и др. Влияние биоаналога ритуксимаба (Ацеллбия®, «БИОКАД») и оригинального препарата Мабтера® («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) на лабораторные показатели у больных ревматоидным артритом. Тезисы IV Евразийского конгресса ревматологов, Москва, 26–28 сентября 2018 г. Научно-практическая ревматология. 2018;56 Прил. 2:6-7 [Avdeeva AS, Cherkasova MV, Aleksankin AP et al. The effect of rituximab's bioanalogue (Acelllia®, «BIOKAD») and the original drug Mabtera® (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Switzerland) on laboratory parameters in patients with rheumatoid arthritis. Abstracts of the IV Eurasian Congress of Rheumatology, Moscow, September 26–28, 2018. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56 Suppl 2:6-7 (In Russ.)].

27. Bredemeier M, de Oliveira FK, Rocha CM. Low-versus High-dose rituximab for rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. Arthritis Care Res. 2014;66:228-35. doi: 10.1002/acr.22116

28. Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2011;70:909-20. doi: 10.1136/ard.2010.144998

29. Sacco JJ, Botten J, Macbeth F, et al. The Average Body Surface Area of Adult Cancer Patients in the UK: A Multicentre Retrospective Study. PLoS ONE. 2010;5(1):e8933. doi: 10.1371/journal.pone.0008933

30. Engel P, Gomez-Puerta J, Ramos-Casals M, et al. Therapeutic targeting of B cells for rheumatic autoimmune diseases. Pharmacol Rev. 2011;63:127-56. doi: 10.1124/pr.109.002006

31. Lund F. Cytokine-producing B lymphocytes-key regulators of immunity. Curr Opin Immunol. 2008;20:332-8. doi: 10.1016/j.coi.2008.03.003

32. Manjarrez-Orduno N, Quach T, Sanz I, et al. B cells and immunological tolerance. J Invest Dermatol. 2009;129:278-88. doi: 10.1038/jid.2008.240

33. Авдеева АС, Кусевич ДА. Роль лабораторных биомаркеров в прогнозировании эффективности терапии ритуксимабом при ревматоидном артрите (новые данные). Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):295-303 [Avdeeva AS, Kusevich DA. The role of laboratory biomarkers in predicting the efficiency of rituximab therapy for rheumatoid arthritis: New evidence. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):295-303 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-295-303

34. Fabre S, Gvisset C, Tatem L, et al. Protein biochip array technology to monitor rituximab in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2008;155:395-402. doi: 10.1111/j.1365-2249.2008.03804.x

35. Szekanecz Z, Koch A. Successes and failures of chemokine-pathway targeting in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):5-13. doi: 10.1038/nrrheum.2015.157

36. Elyaman W, Bradshaw EM, Uyttenhove C, et al. IL-9 induces differentiation of TH17 cells and enhances function of FoxP3+ natural regulatory T cells. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:12885-90. doi: 10.1073/pnas.0812530106

37. Nowak EC, Weaver CT, Turner H, et al. IL-9 as a mediator of Th17-driven inflammatory disease. J Exp Med. 2009;206:1653-60. doi: 10.1084/jem.20090246

38. Bober LA, Rojas_Triana A, Jackson JV, et al. Regulatory effects of interleukin-4 and interleukin-10 on human neutrophil function ex vivo and on neutrophil influx in a rat model of arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43:2660-7. doi: 10.1002/1529-0131(200012)43:12<2660::AID-ANR5>3.0.CO;2-4

39. Smallie T, Ricchetti G, Horwood NJ, et al. IL-10 inhibits transcription elongation of the human TNF gene in primary macrophages. J Exp Med. 2010;207:2081-8. doi: 10.1084/jem.20100414

40. Van Roon J, Wijngaarden S, Lafeber F, et al. Interleukin 10 treatment of patients with rheumatoid arthritis enhances Fc gamma receptor expression on monocytes and responsiveness to immune complex stimulation. J Rheumatol. 2003;30:648-51.

41. Wong CK, Chen DP, Tam LS, et al. Effects of inflammatory cytokine IL-27 on the activation of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2010;12:R129. doi: 10.1186/ar3067

42. Scherer HU, Huizinga TWJ, KrЪnke G, et al. The B cell response to citrullinated antigens in the development of rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2018 Mar;14(3):157-69. doi: 10.1038/nrrheum.201

43. Razawy W, van Driel M, Lubberts E. The role of IL-23 receptor signaling in inflammation-mediated erosive autoimmune arthritis and bone remodeling. Eur J Immunol. 2018;48(2):220-9. doi: 10.1002/eji.201646787

44. Pfeifle R, Rothe T, Ipseiz N, et al. Regulation of autoantibody activity by the IL-23-TH17 axis determines the onset of autoimmune disease. Nat Immunol. 2017;18:104-13. doi: 10.1038/ni.3579

45. Van de Veerdonk FL, Lauwerys B, Marijnissen RJ, et al. The antiCD20 antibody rituximab reduces the Th17 cell response. Arthritis Rheum. 2011 Jun;63(6):1507-16. doi: 10.1002/art.30314

46. Ducreux O, Durez P, Galant C, et al. Global molecular effects of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum. 2014;66(1):15-23. doi: 10.1002/art.38202

47. Gutierrez-Roelens I, Galant C, Theate I, et al. Rituximab treatment induces the expression of genes involved in healing processes in the rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheum. 2011;63:1246-54. doi: 10.1002/art.30292

48. Новиков АА, Александрова ЕН, Попкова ТВ и др. Роль мультиплексного анализа цитокинов в оценке эффективности ритуксимаба при лечении ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011;49(5):51-7 [Novikov AA, Aleksandrova EN, Popkova TV, et al. Role of multiplex cytokine analysis in the evaluation of the efficacy of rituximab during treatment for rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;49(5):51-7 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2011-1461

49. Авдеева АС, Александрова ЕН, Новиков АА и др. Иммунологические предикторы эффекта анти-В-клеточной терапии при ревматоидном артрите. Клиническая лабораторная диагностика. 2014;(3):48-52 [Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Novikov AA, et al. Immunological predictors of the effect of antiB-cell therapy for rheumatoid arthritis. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika. 2014;(3):48-52 (In Russ.)].