Влияние голимумаба на вазомоторную функцию эндотелия и артериальную ригидность при анкилозирующем спондилите

Цель исследования – оценить влияние голимумаба (ГЛМ) на вазомоторную функцию эндотелия и артериальную ригидность у больных анкилозирующим спондилитом (АС).

Материал и методы. Обследовано 42 пациента с развернутой стадией АС, старше 18 лет, соответствующих модифицированным Нью-Йоркским критериям (1984), с длительностью заболевания ≤5 лет. Проводилась визуализация сонных артерий с определением локальной ригидности сосудистой стенки, исследование регионарной артериальной жесткости, включавшее оценку контурного анализа пульсовой волны, пробу с реактивной гиперемией до лечения и после 104 нед терапии.

Результаты и обсуждение. У больных АС без сопутствующей кардиоваскулярной патологии обнаружены признаки субклинического поражения магистральных артерий, сопровождающегося нарушением вазорегулирующей функции эндотелия как мелких резистивных, так и крупных мышечных артерий, увеличением толщины комплекса интима–медиа (КИМ) и индекса жесткости общей сонной артерии (ОСА); повышением индексов аугментации (AIp), жесткости (SI) и отражения (RI), выраженность изменений которых коррелировала с длительностью и активностью заболевания по индексу ASDAS; показателями модифицированного теста Шобера, ротации в шейном отделе позвоночника и расстояния от козелка до стены. Лечение ГЛМ у больных АС помимо снижения индекса ASDAS сопровождалось статистически значимым увеличением индекса окклюзии по амплитуде до контрольных значений и показателя сдвига фаз между каналами в среднем в 2 раза (р<0,01) в сравнении с исходным; уменьшением толщины КИМ ОСА в среднем на 20% (p=0,01) и локальной (каротидной) ригидности сосудистого русла на 31% (p=0,01). По данным контурного анализа пульсовой волны после 104 нед терапии ГЛМ наблюдалось снижение индексов AIp, SI и RI в среднем в 5 раз (р<0,001), в 1,3 раза (р<0,01) и в 2 раза (р<0,05) соответственно в сравнении с исходными показателями, при сохранении статистически значимых различий с контрольными значениями.

Заключение. Терапия ГЛМ у больных АС помимо эффективного снижения воспалительной активности обеспечивает восстановление функции эндотелия как в системе мелких резистивных сосудов (повышение индекса окклюзии по амплитуде), так и в крупных мышечных артериях (увеличение величины сдвига фаз между каналами), а также оказывает вазопротективное действие на стенку крупных сосудов эластического типа (уменьшение толщины КИМ и индекса жесткости ОСА, снижение индексов AIp и SI) и мелких артерий мышечного типа (снижение индекса RI).

1. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017. 464 с. [Nasonov EL, editor. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiya [Russian clinical recommendations. Rheumatology]. Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 464 p.].

2. Papagoras C, Voulgari PV, Drosos AA. Atherosclerosis and cardiovascular disease in the spondyloarthritides, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2013;31:612-20. 3. Gonzalez-Juanatey C, Vazquez-Rodriguez TR, Miranda-Filloy JA, et al. The high prevalence of subclinical atherosclerosis in patients with ankylosing spondylitis without clinically evident cardiovascular disease. Medicine (Baltimore). 2009;88:358-65. doi: 10.1097/MD.0b013e3181c10773

3. Peters MJ, van Eijk IC, Smulders YM, et al. Signs of accelerated preclinical atherosclerosis in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2010;37:161-6. doi: 10.3899/jrheum.090667

4. Heslinga SC, van den Oever IA, van Sijl AM, et al. Cardiovascular risk management in patients with active ankylosing spondylitis: a detailed evaluation. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Apr 9;16:80. doi: 10.1186/s12891-015-0532-3

5. Eriksson JK, Jacobsson L, Bengtsson K, Askling J. Is ankylosing spondylitis a risk factor for cardiovascular disease, and how do these risks compare with those in rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis. 2017 Feb;76(2):364-70. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209315

6. Bakland G, Gran JT, Nossent JC. Increased mortality in ankylosing spondylitis is related to disease activity. Ann Rheum Dis 2011;70:1921-5. doi: 10.1136/ard.2011.151191

7. Atzeni F, Dorea A, Nurmohamed M, Pauletto P. The Heart in Systemic Autoimmune Diseases. Handbook of Systemic Autoimmune Diseases. 2017. Vol. 14. ISBN: 978-0-12-803997-7

8. Haroon NN, Paterson JM, Li P, et al. Patients with ankylosing spondylitis have increased cardiovascular and cerebrovascular mortality. A population-based study. Ann Intern Med. 2015 Sep 15;163(6):409-16. doi: 10.7326/M14-2470

9. Mathieu S, Gossec L, Dougados M, Soubrier M. Cardiovascular profile in ankylosing spondylitis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63:557-63. doi: 10.1002/acr.20364

10. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Inflammation in atherosclerosis: from pathophysiology to practice. J Am Coll Cardiol. 2009;54:2129-38. doi: 10.1016/j.jacc.2009.09.009

11. Davidson MH, Toth PP. High-density lipoprotein metabolism: potential therapeutic targets. Am J Cardiol. 2007;100:32-40. doi: 10.1016/j.amjcard.2007.08.011

12. Divecha H, Sattar N, Rumley A, et al. Cardiovascular risk parameters in men with ankylosing spondylitis in comparison with noninflammatory control subjects: relevance of systemic inflammation. Clin Sci (Lond). 2005;109:171-6. doi: 10.1042/CS20040326

13. Szabo SM, Levy AR, Rao SR, et al. Increased risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases in individuals with ankylosing spondylitis: a population-based study. Arthritis Rheum. 2011;63:3294-304. doi: 10.1002/art.30581

14. Maia DG, Augusto KL, Bezerra MC, Rodrigues CEM. Metabolic syndrome in patients with ankylosing spondylitis receiving anti-TNFα therapy: association with predictors of cardiovascular risk. Clin Rheumatol. 2017;36(10):2371-6. doi: 10.1007/s10067-017-3623-8

15. Arida A, Protogerou AD, Konstantonis G, et al. Subclinical atherosclerosis is not accelerated in patients with ankylosing spondylitis with low disease activity: new data and metaanalysis of published studies. J Rheumatol. 2015;42(11):2098-105. doi: 10.3899/jrheum.150316

16. Bodnar N, Kerekes G, Seres I, et al. Assessment of subclinical vascular disease associated with ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2011;38(4):723-9. doi: 10.3899/jrheum.100668

17. Yuan Y, Yang J, Zhang X, et al. Carotid Intima-Media Thickness in Patients with Ankylosing Spondylitis: A Systematic Review and Updated Meta-Analysis. J Atheroscler Thromb. 2018;25:000-000. doi: 10.5551/jat.45294

18. Tam LS, Shang Q, Kun EW, et al. The effects of golimumab on subclinical atherosclerosis and arterial stiffness in ankylosing spondylitis – a randomized, placebo-controlled pilot trial. Rheumatology (Oxford). 2014;53:1065-74. doi: 10.1093/rheumatology/ket469

19. Van Eijk IC, Peters MJ, Serne EH, et al. Microvascular function is impaired in ankylosing spondylitis and improves after tumour necrosis factor alpha blockade. Ann Rheum Dis. 2009;68:362-6. doi: 10.1136/ard.2007.086777

20. Van Sijl AM, van Eijk IC, Peters MJL, et al. Tumour necrosis factor blocking agents and progression of subclinical atherosclerosis in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2015;74:119-23. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203934

21. Angel K, Provan SA, Gulseth HL, et al. Tumor necrosis factor-α antagonists improve aortic stiffness in patients with inflammatory arthropathies: a controlled study. Hypertension. 2010;55:333-8. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.143982

22. Van der Heijde D, Ramiro S, Landewe R, et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(6):978-91. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210770

23. Mathieu S, Joly H, Baron G, et al. Trend towards increased arterial stiffness or intima-media thickness in ankylosing spondylitis patients without clinically evident cardiovascular disease. Rheumatology (Oxford). 2008;47:1203-7. doi: 10.1093/rheumatology/ken198

24. Capkin E, Karkucak M, Kiris A, et al. Anti-TNF-alpha therapy may not improve arterial stiffness in patients with AS: a 24-week follow-up. Rheumatology (Oxford). 2012;51:910-4. doi: 10.1093/rheumatology/ker434

25. Mathieu S, Pereira B, Couderc M, et al. No significant changes in arterial stiffness in patients with ankylosing spondylitis after tumour necrosis factor alpha blockade treatment for 6 and 12 months. Rheumatology (Oxford). 2013;52:204-9. doi: 10.1093/rheumatology/kes272

26. Кардиоваскулярная профилактика: национальные рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(Прил. 2):64 с. [Cardiovascular prevention: national guidelines. Cardiovascular therapy and prevention. 2011;10(Suppl. 2): 64 p. (In Russ).].

27. Kawasaki T, Sasayama S, Yagi S. Noninvаsive meаsurement of the age related changes in stiffness if major branches of the human arteries. Cardiovasc Res. 1987;144:345-52.

28. Парфeнов АС. Экспресс-диагностика сердечно-сосудистых заболеваний. Мир измерений. 2008;(6):74-82 [Parfenov AS. Express diagnostics of cardiovascular diseases. Mir Izmerenii. 2008;(6):74-82 (In Russ.)].

29. Гайдукова ИЗ, Ребров АП, Лапшина СА и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и генно-инженерных биологических препаратов для лечения аксиальных спондилоартритов. Рекомендации Экспертной группы по изучению спондилоартритов при Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2017;55(5):474-84 [Gaidukova IZ, Rebrov AP, Lapshina SA, et al. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and biological agents for the treatment of axial spondyloarthritides. Recommendations of the Spondyloarthritis Study Group of Experts, All-Russian Public Organization «The Association of Rheumatology of Russia». Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(5):474-84 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-474-484

30. Maxwell LJ, Zochling J, Boonen A, et al. TNF-alpha inhibitors for ankylosing spondylitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;4(4):CD005468. doi: 10.1002/14651858.CD005468.pub2

31. Чичасова НВ. Значение иммуногенности при лечении ревматических заболеваний ингибиторами фактора некроза опухоли α. Современная ревматология. 2015;9(4):4-12 [Chichasova NV. Value of immunogenicity in the TNF-α inhibitor treatment of rheumatic diseases. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(4):4-12 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2015-4-4-12

32. Каратеев ДЕ. Факторы, определяющие длительный успех терапии генно-инженерными биологическими препаратами при ревматоидном артрите. Современная ревматология. 2015;9(3):54-60 [Karateev DE. Factors determining long-term success of biologic therapy in rheumatoid arthritis. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(3):54-60 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2015-3-54-60

33. Inzinger M, Wippel-Slupetzky K, Weger W, et al. Survival and effectiveness of tumour necrosis factor-alpha inhibitors in the treatment of plaque psoriasis under daily life conditions: Report from the Psoriasis Registry Austria. Acta Derm Venereol. 2016;96:207-12. doi: 10.2340/00015555-2214

34. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Ther. 2008 Feb;117(2):244-79. doi: 10. 1016/j.pharmthera.2007.10.001