Клинические и лабораторные особенности болезни Шёгрена с антицентромерными антителами

Цель исследования – изучить клинические и лабораторные особенности высокопозитивных по антицентромерным антителам (АЦА) пациентов с болезнью Шёгрена (БШ); оценить спектр аутоантител у пациентов данной группы; определить частоту, с которой пациенты с БШ, высокопозитивные по АЦА, соответствуют международным классификационным критериям БШ и системной склеродермии (ССД); выявить частоту развития MALT-лимфом в данной группе пациентов; выявить частоту развития первичного билиарного цирроза (ПБЦ) / билиарных поражений печени в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ в данной группе
пациентов.
Материал и методы. За период с 2012 по 2018 г. на базе НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой проводилось всестороннее обследование 83 пациентов с БШ и АЦА. Критериями включения служили соответствие пациентов отечественным критериям БШ 2001 г. и наличие у них высокого титра АЦА. Диагностика MALT-лимфом осуществлялась на основании гистологического, иммуногистохимического исследований и полимеразной цепной реакции на определение В-клеточной клональности биоптатов пораженных органов, согласно классификации гемопоэтических опухолей Всемирной организации здравоохранения. Диагностика ПБЦ / билиарных поражений печени осуществлялась на основании гистологического и иммуногистохимического исследований биоптатов печени.
Результаты и обсуждение. По данным нашего исследования, в группе пациентов с БШ и АЦА выявлена низкая частота обнаружения характерных для «классического» иммунофенотипа БШ анти-Ro-антител (32,5%), анти-La-антител (7,2%) и ревматоидного фактора (РФ; 21,7%), повышения СОЭ (14%), лейкопении (7%), гипергаммаглобулинемии (17,6%), повышения уровней IgG (9,5%), IgA (18,7%) и гипокомплементемии (16,1%). Несмотря на низкую частоту обнаружения РФ, у 15 (18%) пациентов данной группы развилась MALT-лимфома: у 14 – MALT-лимфома слюнных желез, у одного – MALT-лимфома миндалин с поражением периферических лимфатических узлов (генерализованная лимфома маргинальной зоны). Также для пациентов данной группы была характерна высокая частота обнаружения АМА-антител (34,6%), повышения IgM (29,7%) и повышенный риск развития ПБЦ / билиарных поражений печени в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ (14,5%). Только у двух пациентов, у которых было диагностировано заболевание печени по данным биопсии, отсутствовали АМА-антитела. Поражение нервной системы, почек, антифосфолипидный синдром, ревматоидный артрит, гипергаммаглобулинемическая пурпура и криоглобулинемический васкулит встречались значительно реже и имели единичный характер. Также у пациентов с БШ и АЦА часто встречался феномен Рейно (54,9%) с капилляроскопическими изменениями склеродермического типа (68%), а также лимитированная форма ССД (24%) по критериям Американской коллегии ревматологов 2013 г.
Заключение. БШ, ассоциированная с АЦА, представляет собой субтип заболевания, значительно отличающийся от «классического» по целому ряду клинических и лабораторных признаков и характеризующийся повышенным риском возникновения ССД, MALT-лимфом и ПБЦ / билиарных поражений печени в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ, что в некоторых случаях приводит к гиподиагностике БШ. АЦА следует рассматривать в качестве патогенетически связанных с БШ аутоантител, и всех серопозитивных по АЦА пациентов следует обследовать на БШ и ПБЦ / билиарные поражения печени в рамках аутоиммунного эпителиита при БШ вне зависимости от наличия или отсутствия у них ССД, а также жалоб на сухость во рту и глазах. Больным со значительным увеличением больших слюнных желез следует проводить биопсию для исключения/подтверждения наличия MALT-лимфомы до начала терапии гормональными, цитостатическими и анти-В-клеточными препаратами.

1. Tinazzi E, Patuzzo G, Lunardi C. Autoantigens and Autoantibodies in the Pathogenesis of Sjögren’s Syndrome. In: Gerli R, Bartoloni E, Alunno A, eds. Sjögren’s Syndrome. Academic Press; 2016. P. 141-56. doi: 10.1016/B978-0-12-803604-4.00009-5

2. Derksen VFAM, Huizinga TWJ, van der Woude D. The role of autoantibodies in the pathophysiology of rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol. 2017;39:437-46. doi: 10.1007/s00281-017-0627-z

3. Arriens C, Wren JD, Munroe ME, Mohan C. Systemic lupus erythematosus biomarkers: the challenging quest. Rheumatology. 2017;56:i32i45. doi: 10.1093/rheumatology/kew407

4. Ананьева ЛП, Александрова ЕН. Аутоантитела при системной склеродермии: спектр, клинические ассоциации и прогностическое значение. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):86-99

5. Fayyaz A, Kurien BT, Scofield H. Autoantibodies in Sjö gren’s Syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2016 Aug;42(3):419-34. doi: 10.1016/j.rdc.2016.03.002

6. Васильев ВИ, Пробатова НА, Тупицын НН и др. Лимфопролиферативные заболевания при болезни Шегрена. Онкогематология. 2007;(3):16-26

7. Baer AN, Medrano L, McAdams-DeMarco M, Gniadek TJ. Anticentromere antibodies are associated with more severe exocrine glandular dysfunction in Sjö gren’s syndrome: Analysis of the Sjö gren’s International Collaborative Clinical Alliance cohort. Arthritis Care Res. 2016 Oct;68(10):1554-9. doi: 10.1002/acr.22859

8. Moroi Y, Peebles C, Fritzler MJ, et al. Autoantibody to centromere (kinetochore) in scleroderma sera. Proc Natl Acad Sci USA. 1980;77:1627-31. doi: 10.1073/pnas.77.3.1627

9. Гусева НГ. Системная склеродермия. В кн.: Сигидин ЯА, Гусева НГ, Иванова ММ. Диффузные болезни соединительной ткани. Москва: Медицина; 2004. С. 343-487

10. Hudson M, Mahler M, Pope J, et al; Canadian Scleroderma Research Group, and Fritzler M. Clinical Correlates of CENP-A and CENP-B Antibodies in a Large Cohort of Patients with Systemic Sclerosis. J Rheumatol. 2012;39(4):787-94. doi: 10.3899/jrheum.111133

11. Vlachoyiannopoulos PG, Drosos AA, Wiik A, Moutsopoulos HM. Patients with anticenromere antibodies, clinical features, diagnoses and evolution. Br J Rheumatol. 1993;32:297-301. doi: 10.1093/rheumatology/32.4.297

12. Yamagiwa S, Kamimura H, Takamura M, Aoyagi Y. Autoantibodies in primary biliary cirrhosis: Recent progress in research on the pathogenetic and clinical significance. World J Gastroenterol. 2014 Mar 14;20(10):2606-12. doi: 10.3748/wjg.v20.i10.2606

13. Jearn L-H, Kim T-Y. The influence of anti-cyclic citrullinated peptide on anticentromere antibody-positive rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2010;12:406. doi: 10.1186/ar3153

14. Kuramoto N, Ohmura K, Ikari K, et al. Anti-centromere antibody exhibitsspecific distribution levels amonganti-nuclear antibodies and maycharacterize a distinct subset inrheumatoid arthritis. Sci Rep. 2017;7:6911. doi: 10.1038/s41598-017-07137-4

15. Varada M-G, Dhanesh ES. Digital Gangrene Associated with Anticentromere Antibodies. Indian J Dermatol. 2014 Mar-Apr;59(2):195-6. doi: 10.4103/0019-5154.127686

16. Elqatni M, Mekouar F, Amezyane T, Ghafir D. A Rare Entity: RACAND Syndrome. Intern Med. 2014;53:2749. doi: 10.2169/internalmedicine.53.2757

17. Bolster L, Taylor-Gjevre RM, Nair B, Gjevre JA. Digital gangrene associated with anticentromere antibodies: a case report. J Med Case Rep. 2010;4:189. doi: 10.1186/1752-1947-4-189

18. Takehara K, Soma Y, Igarashi A, et al. Longitudinal Study of Patients with Anticentromere Antibody. Dermatologie. 1990;181:202-6. doi: 10.1159/000247924

19. Lee S-L, Tsay GJ, Tsai R-T. Anticentromere antibodies in subjects with no apparent connective tissue disease. Ann Rheum Dis. 1993;52:586-9. doi: 10.1136/ard.52.8.586

20. Насонов ЕЛ. Российские клинические рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2017 http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970442616.html

21. Swerdlow SH, Campo E, Pilery SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-90.

22. Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, et al, for the Sjö gren’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) Research Groups. American College of Rheumatology Classification Criteria for Sjö gren’s Syndrome: A Data-Driven, Expert Consensus Approach in the SICCA Cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(4):475-87. doi: 10.1002/acr.21591

23. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al; and the International Sjogren’s Syndrome Criteria Working Group. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjogren’s Syndrome. Arthritis Rheum. 2016. doi: 10.1002/art.39859

24. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. Classification Criteria for Systemic Sclerosis: An ACR-EULAR Collaborative Initiative. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11):2737-47. doi: 10.1002/art.38098

25. Martire MV, Santiago ML, Cazenave T, Gutierrez M. Latest Advances in Ultrasound Assessment of Salivary Glands in Sjö gren Syndrome. J Clin Rheumatol. 2018 Jun;24(4):218-23. doi: 10.1097/RHU.0000000000000625

26. Baldini C, Mosca M, Della Rossa A, et al. Overlap of ACA-positive systemic sclerosis and Sjö gren’s syndrome: a distinct clinical entity with mild organ involvement but at high risk of lymphoma. Clin Exper Rheumatol. 2013;31:272-80.

27. Nakamura H, Kawakami A, Hayashi T, et al. Anticentromere antibody-seropositive Sjö gren's syndrome differs from conventional subgroup in clinical and pathological study. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:140. doi: 10.1186/1471-2474-11-140

28. Bournia VKK, Diamanti KD, Vlachoyiannopoulos PG, Moutsopoulos HM. Anticentromere antibody positive Sjö gren’s Syndrome: a retrospective descriptive analysis. Arthritis Res Ther. 2010;12:R47. doi: 10.1186/ar2958

29. Capobianco KG, Xavier RM, Bredemeier M, et al. Nailfold capillaroscopic findings in primary Sjö gren's syndrome: clinical and serological correlations. Clin Exp Rheumatol. 2005 Nov-Dec;23(6):789-94.

30. Tektonidou M, Kaskani E, Skopouli FN, Moutsopoulos HM. Microvascular abnormalities in Sjö gren's syndrome: nailfold capillaroscopy. Rheumatology. 1999;38(9):826-30. doi: 10.1093/rheumatology/38.9.826

31. Tanaka N, Muro Y, Suzuki Y, et al. Anticentromere antibodypositive primary Sjö gren's syndrome: Epitope analysis of a subset of anticentromere antibody-positive patients. Mod Rheumatol. 2017;27(1):115-21. doi: 10.1080/14397595.2016.1176327

32. Reina D, Roig Vilaseca D, Torrente-Segarra V, et al. Sjö gren's syndrome-associated interstitial lung disease: A multicenter study. Reumatol Clin. 2016 Jul-Aug;12(4):201-5. doi: 10.1016/j.reuma.2015.09.003

33. Kyung-Eun LEE, Ji-Hyoun KANG, Jeong-Won LEE, et al. Anticentromere antibody-positive Sjogren’s syndrome: A distinct clinical subgroup? Int J Rheum Dis. 2015;18:776-82. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-eular.2753

34. Selmi C, M. Gershwin ME. Chronic Autoimmune Epithelitis in Sjogren’s Syndrome and Primary Biliary Cholangitis: A Comprehensive Review. Rheumatol Ther. 2017;4:263-79. doi: 10.1007/s40744-017-0074-2