Оценка краткосрочной динамики общего числа В-лимфоцитов на фоне лечения ритуксимабом больных системной склеродермией

Цель исследования – изучить общее количества В-лимфоцитов в циркуляции у больных ССД до и через год после инициации терапии РТМ.

Материал и методы. В исследование был включен 71 пациент. Средняя длительность наблюдения составила 13,2±2,0 мес (11–18 мес). Средняя кумулятивная доза РТМ за период наблюдения – 1,43±0,60 г, при этом 48 пациентов получили <2 г РТМ (группа 1, средняя доза 1,1±0,1 г) и 23 пациента ≥2 г РТМ (группа 2, средняя доза 2,2±0,6 г). Количество CD19+ лимфоцитов определялось в периферической крови методом проточной цитофлуорометрии у больных и у 20 практически здоровых людей, сравнимых по полу и возрасту. У больных определение числа В-клеток проводилось до, в течение первого месяца после первого введения РТМ, через 6 мес и в конце исследования.

Результаты. Абсолютное и процентное содержание В-лимфоцитов в периферической крови больных ССД при исходном обследовании не отличалось от соответствующих показателей здорового контроля. Отмечена обратная корреляция между исходным количеством В-лимфоцитов и длительностью болезни для абсолютных значений (R – 0,36, р=0,003) и для процентных значений (R – 0,48, р=0,001). Исходное число этих клеток было достоверно ниже у получавших циклофосфамид (ЦФ). Выявлена негативная корреляция между исходным абсолютным количеством В-клеток и суммарной дозой ЦФ (R – 0,293, р=0,016). Через месяц после введения РТМ наблюдалась полная деплеция В-клеток в периферической крови. Через полгода она сохранялась в 79% случаев, однако у части больных началось восстановление популяции В-клеток. Через год от начала терапии РТМ число В-клеток было значимо ниже, чем до лечения. В большинстве случаев сохранялась полная или частичная деплеция В-лимфоцитов, и только у 10% их содержание нормализовалось. Между абсолютным количеством В-лимфоцитов и кумулятивной дозой РТМ выявлена обратная корреляция (R=-0,237, p=0,048).

Заключение. Более высокие дозы РТМ обеспечивали более существенную деплецию В-лимфоцитов и лучшую динамику легочных функций. Подходы к выбору оптимальной дозы РТМ при ССД требуют дальнейшего изучения. 

1. Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet. 2017;390(10103):1685-1699. doi:10.1016/S0140-6736(17)30933-9

2. Насонов ЕЛ, редактор. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Москва: ИМА-ПРЕСС 2012, 464 c.

3. Forestier A, Guerrier T, Jouvray M, et al. Altered B lymphocyte homeostasis and functions in systemic sclerosis. Autoimmun Rev. 2018;17(3):244-255. doi: 10.1016/j.autrev.2017.10.015

4. Sato S, Hasegawa M, Fujimoto M, Tedder TF, Takehara K. Quantitative genetic variation in CD19 expression correlates with autoimmunity. J Immunol. 2000;165(11):6635-6643. doi:10.4049/jimmunol.165.11.6635

5. Fujimoto М, Sato S. B lymphocytes and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol. 2005;17(6):746-51. doi: 10.1097/01.bor.0000179945.73518.28

6. Sato S, Fujimoto M, Hasegawa M, Takehara K. Altered blood B lymphocyte homeostasis in systemic sclerosis: expanded naive B cells and diminished but activated memory B cells. Arthritis Rheum. 2004;50(6):1918-1927. doi:10.1002/art.20274

7. Mavropoulos A, Simopoulou T, Varna A, et al. Breg cells are numerically decreased and functionally impaired in patients with systemic sclerosis. Mavropoulos A, Simopoulou T, Varna A, et al. Breg Cells Are Numerically Decreased and Functionally Impaired in Patients With Systemic Sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(2):494-504. doi:10.1002/art.39437

8. Yoshizaki A. Pathogenic roles of B lymphocytes in systemic sclerosis. Immunology Letters 2018, 195:76-82 https://doi.org/10.1016/j.imlet.2018.01.002.

9. Sanges S, Guerrier T, Launay D, et al. Role of B cells in the pathogenesis of systemic sclerosis. Rev Med Interne. 2017; 38(2):113-124. doi: 10.1016/j.revmed.2016.02.016

10. Sakkas LI, Bogdanos DP. Systemic sclerosis: new evidence re-enforces the role of B cells. Autoimmun Rev. 2016; 15(2):155-61. doi: 10.1016/j.autrev.2015.10.005

11. Pillai S. T and B lymphocytes in fibrosis and systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol. 2019; 31(6):576-581. doi:10.1097/BOR.0000000000000644

12. Faurschou M, Jayne DR. Anti-B cell antibody therapies for inflamematory rheumatic diseases. Annu Rev Med. 2014; 65:263–78. doi: 10.1146/annurev-med-070912-133235

13. Daoussis D, Liossis SN, Tsamandas AC, et al. Effect of long-term treatment with rituximab on pulmonary function and skin fibrosis in patients with diffuse systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol. 2012;30 (2 suppl 71): S17–S22.

14. Smith V, Piette Y, van Praet JT, et al. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol. 2013;40(1):52–57. doi: 10.3899/jrheum.120778

15. Jordan S, Distler JH, Maurer B, et al. EUSTAR Rituximab study group. Effects and safety of rituximab in systemic sclerosis: an analysis from the European Scleroderma Trial and Research (EUSTAR) group. Ann Rheum Dis. 2015; 74(6): 1188–94. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204522

16. Gambichler T, Tigges C, Burkert B, Höxtermann S, Altmeyer P, Kreuter A. Absolute count of T and B lymphocyte subsets is decreased in systemic sclerosis. Eur J Med Res. 2010;15(1):44-46. doi:10.1186/2047-783x-15-1-44

17. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013; 72(11): 1747-1755. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204424

18. Valentini G, Della Rossa A, Bombardieri S, et al. European multicentre study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis. 2001;60(6):592- 598. doi:10.1136/ard.60.6.592

19. Behr J, Furst DE. Pulmonary function tests. Rheumatology (Oxford) 2008;47(Suppl. 5):65-67. doi: 10.1093/rheumatology/ken313

20. Dass S, Rawstron AC, Vital EM, Henshaw K, McGonagle D, Emery P. Highly sensitive B cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58(10):2993-2999. doi:10.1002/art.23902

21. Ананьева ЛП, Конева ОА, Десинова ОВ и соавт. Влияние ритуксимаба на проявления активности и легочную функцию у больных системной склеродермией: оценка после года наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2019; 57(3): 265-273. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2019-265-273

22. Hasegawa M, Hamaguchi Y, Yanaba K, et al. B-lymphocyte depletion reduces skin fibrosis and autoimmunity in the tight-skin mouse model for systemic sclerosis. Am J Pathol. 2006;169(3):954-66. doi: 10.2353/ajpath.2006.060205

23. Matsushita T, Fujimoto M, Hasegawa M, et al. BAFF antagonist attenuates the development of skin fibrosis in tight-skin mice. J Invest Dermatol. 2007;127(12):2772-80. doi: 10.1038/sj.jid.5700919

24. Dumoitier N, Chaigne B, Alexis Regent A, et al. Scleroderma Peripheral B Lymphocytes Secrete Interleukin-6 and Transforming Growth Factorband Activate Fibroblasts. Arthritis Rheum 2017; 69 (5): 1078–1089. doi: 10.1002/art.40016

25. Lafyatis R, Kissin E, York M, et al. B cell depletion with rituximab in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2009;60(2):578-583. doi:10.1002/art.24249

26. Boonstra M, Meijs J, Dorjée Al, et al. Rituximab in early systemic sclerosis. RMD Open 2017;3:e000384. doi:10.1136/rmdopen-2016-000384

27. Bosello SL, De Luca G, Rucco M, et al. Long-term efficacy of B cell depletion therapy on lung and skin involvement in diffuse systemic sclerosis. Semin Arthritis Rheum. 2015;44(4): 428–436. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.09.002.

28. Daoussis D, Melissaropoulos K, Sakellaropoulos G, et al. A multicenter, open-label, comparative study of B-cell depletion therapy with Rituximab for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Semin Arthritis Rheum. 2017; 46(5): 625–631. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.10.003

29. Melsens K., Vandecasteele E, Deschepper E, et al. Two years follow-up of an open-label pilot study of treatment with rituximab in patients with early diffuse cutaneous systemic sclerosis. Acta Clin Belg. 2018;73(2):119-125. doi: 10.1080/17843286.2017.1372244

30. Gumkowska-Sroka O, Jagoda K, Owczarek A, et al. PJ. Cytometric Characterization of Main Immunocompetent Cells in Patients with Systemic Sclerosis: Relationship with Disease Activity and Type of Immunosuppressive Treatment. J Clin Med. 2019;8(5):625. doi:10.3390/jcm8050625

31. Dass S, Rawston AS, Vital EM, et al. High sensitivity B cell analysis predicts response to rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2008;58(10):2993-9. doi: 10.1002/art.23902

32. Vital EM, Rawstron AC, Dass S, et al. Reduced dose rituximab in rheumatoid arthritis: efficacydepends on degree of B-cells depletion. Arthritis Rheum. 2011;63(3):603-8. doi: 10.1002/art.30152

33. Vital EM, Dass S, Rawstron AC, et al. Management of nonresponce to rituximab in rheumatoid arthritis. Predictors and outcome of re-treatment. Arthritis Rheum. 2010;62(5):1273-9. doi: 10.1002/art.27359

34. Mease PJ, Cohen S, Gaylis NB, et al. Efficacy and safety of retreatment in patients with rheumatoid arthritis with previous inadequate response to tumor necrosis factor inhibitors: results from the SINRISE trail. J Rheumatol. 2010;37(5):917-27. doi: 10.3899/jrheum.090442.

35. Bosello S, De Santis M, Lama G, et al. B cell depletion in diffuse progressive systemic sclerosis: safety, skin score modification and IL-6 modulation in an up to thirty-six months follow-up open-label trial. Arthritis Res Ther 2010; 12: R54. doi: 10.1186/ar2965

36. Reddy V, Leandro M. Variability in clinical and biological response to rituximab in autoimmune disease: an opportunity for personalized therapy? Int J Clin Rheumatol. 2014; 9(3):279-93. doi: 10.2217/ijr.14.18

37. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Ананьева ЛП и др. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуно-воспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. Научно-практическая ревматология. 2019;57 (Прил. 1):3–40. doi:10.14412/1995-4484-2019-3-40