Течение и исходы COVID-19 у пациентов с АНЦА-ассоциированными системными васкулитами, получающих лечение генно-инженерными биологическими препаратами (ритуксимаб, меполизумаб): итоги первых 8 месяцев пандемии

В настоящее время вопросы влияния терапии генно-инженерными биологическими препаратами на риск инфицирования и исходы COVID-19 у пациентов с АНЦА-ассоциированными системными васкулитами (АНЦА-СВ) окончательно не решены; опубликованные наблюдения немногочисленны. Накопленные в настоящее время данные свидетельствуют о возможном синергизме патологических механизмов АНЦА-СВ и COVID-19 тяжелого течения, прежде всего в контексте синдрома обструктивного тромбовоспаления сосудов микроциркуляции легких как проявления острого воспалительного синдрома при COVID-19. Случаи COVID-19 у пациентов с АНЦА-СВ, получающих анти-В-клеточную терапию ритуксимабом или лечение антагонистом интерлейкина-5 меполизумабом, требуют всестороннего анализа. По итогам первых 8 месяцев пандемии COVID-19 представлены результаты анализа течения и исходов COVID-19, основанные на наблюдении 128 пациентов с АНЦА-СВ, получающих терапию генно-инженерными биологическими препаратами в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» (126 пациентов получали ритуксимаб, 6 – меполизумаб, в том числе 4 – после терапии ритуксимабом). Медиана возраста пациентов составила 51 (20–81) год; 61,7% – женщины. У 58 пациентов был диагностирован гранулематоз с полиангиитом (ГПА); у 38 – микроскопический полиангиит (МПА); у 24 – эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), в том числе у 54,2% из них – АНЦА-негативный вариант; у 8 пациентов – АНЦА-СВ с неопределенной нозологической принадлежностью. В период пандемии в связи с активностью или высоким риском рецидива АНЦА-СВ 47,6% (60/126) пациентам назначали ритуксимаб, в 6 случаях – меполизумаб. В первые 3 месяца пандемии частота COVID-19 у пациентов с АНЦА-СВ, получавших лечение генно-инженерными биологическими препаратами, составила 4,3% (5/115); заболевание протекало относительно благополучно, во всех случаях наступило выздоровление. Через 3–6 месяцев антитела к коронавирусу IgG сохранялись только у 1 из 4 пациентов. С сентября 2020 г. отмечен рост заболеваемости в 3 раза, при этом наблюдалось более тяжелое течение заболевания. За 8 месяцев пандемии COVID-19 диагностирован у 17,2% (22/128) пациентов; медиана возраста заболевших – 55 (25–81) лет; 54,5% – женщины. 21 из 22 пациентов получал ритуксимаб, 2/22 – меполизумаб (в том числе в 1 случае – после ритуксимаба). Частота COVID-19 была ниже при ГПА (15,5%), чем при МПА и ЭГПА (21,1 и 20,8% соответственно). Летальность составила 13,6%, включая 2 пациентов с МПА и 1 – с ГПА. При анализе выживаемости пациентов с АНЦА-СВ за последние 5 лет в группе, получавшей терапию ритуксимабом, отмечено ухудшение прогноза: в 2020 г. зарегистрированы 3 летальных исхода, обусловленных COVID-19, за 5 предшествующих лет было в общей сложности 2 летальных исхода. Среди описанных в литературе 8 случаев АНЦА-СВ с COVID-19 на фоне лечения ритуксимабом обобщенная летальность составила 12,5%. Обсуждаются опубликованные сведения о применении ритуксимаба в период пандемии COVID-19 и вопросы влияния В-клеток и их деплеции на течение и исходы COVID-19. По-видимому, анти-В-клеточная терапия, не снижая риск инфицирования, способна оказывать протективный эффект в отношении тяжелого/катастрофического течения COVID-19, что тем не менее может оказаться недостаточным у пациентов с АНЦА-СВ в активной стадии заболевания на фоне полиорганного поражения. Среди пациентов с ЭГПА и COVID-19 во всех случаях наступило выздоровление. Обсуждаются немногочисленные данные литературы, свидетельствующие о снижении тяжести течения COVID-19 у пациентов с бронхиальной астмой в результате лечения меполизумабом. Исключительно важным является дальнейший анализ случаев COVID-19 у пациентов с АНЦА-СВ и другими иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями, получающих лечение генно-инженерными биологическими препаратами.

1. Насонов ЕЛ, Лила АМ, Мазуров ВИ, Белов БС, Каратеев АЕ, Дубинина ТВ и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные (аутоиммунные) ревматические заболевания. Проект рекомендаций Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». 2020 URL: https://rheumatolog.su/news/koronavirusnaya-bolezn-2019-COVID-19-i-immunovospalitelnye-autoimmunnye-revmaticheskie-zabolevaniya/ (accessed: 2020)

2. Бекетова ТВ. Алгоритм диагностики системных васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Терапевтический архив. 2018;5:13–21 doi: 10.26442/terarkh201890513-21

3. Fornasari PM. COVID-19: Neutrophils “unfriendly fire” imbalance proteolytic cascades triggering clinical worsening and viral sepsis. Potential role explanation for convalescent plasma as “fire hose”. Preprints. 2020;2020050373. doi: 10.20944/preprints202005.0373.v1

4. Luqmani R, Suppiah R, Edwards CJ, Phillip R, Maskell J, Culliford D, et al. Mortality in Wegener’s granulomatosis: A bimodal pattern. Rheumatology (Oxford, England). 2011;50(4): 697–702. doi: 10.1093/rheumatology/keq351

5. Colling ME, Kanthi Y. COVID-19-associated coagulopathy: An exploration of mechanisms. Vascular Medicine. 2020;25(5):471– 478. doi: 10.1177/1358863X20932640

6. Ciceri F, Beretta L, Scandroglio AM, Colombo S, Landoni G, Ruggeri A, et al. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): An atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc. 2020;22(2):95–97.

7. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Решетняк ТМ, Лила АМ, Ананьева ЛП, Лисицина ТА и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания: на перекрестке проблем тромбовоспаления и аутоиммунитета. Научно-практическая ревматология. 2020;58(4):353–367. doi: 10.47360/1995-4484-2020-353-367

8. Забозлаев ФГ, Кравченко ЭВ, Галлямова АР, Летуновский НН. Патологическая анатомия легких при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Предварительный анализ аутопсийных исследований. Клиническая практика. 2020;11(2):21–37. doi: 10.17816/clinpract34849

9. Kronbichler A, Lee KH, Denicolò S, Choi D, Lee H, Ahn D, et al. Immunopathogenesis of ANCA-associated vasculitis. Int J Mol Sci. 2020;21(19):7319. doi: 10.3390/ijms21197319

10. Talotta R, Robertson E. Autoimmunity as the comet tail of COVID-19 pandemic. World J Clin Cases. 2020;8(17):3621– 3644. doi: 10.12998/wjcc.v8.i17.3621

11. Zhao J, Yuan Q, Wang H, Liu W, Liao X, Su Y, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;71(16):2027–2034. doi: 10.1093/cid/ciaa344

12. Woodruff MC, Ramonell RP, Cashman KS, Nguyen DC, Saini AS, Haddad N, et al. Critically ill SARS-CoV-2 patients display lupus-like hallmarks of extrafollicular B cell activation. medRxiv. 2020.04.29.20083717; doi: 10.1101/2020.04.29.20083717

13. Iwasaki A, Yang Y. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19. Nat Rev Immunol. 2020;20:339–341. doi: 10.1038/s41577-020-0321-6

14. Wang Y, Zhang L, Sang L, Ye F, Ruan S, Zhong B, et al. Kinetics of viral load and antibody response in relation to COVID-19 severity. J Clin Invest. 2020;130(10):5235–5344. doi: 10.1172/JCI138759

15. Sun B, Feng Y, Mo X, et al. Kinetics of SARS-CoV-2 specific IgM and IgG responses in COVID-19 patients. Emerg Microbes Infect. 2020;9(1):940–948. doi: 10.1080/22221751.2020.1762515

16. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann HH, Zhang Y, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020;370(6515):eabd4585. doi: 10.1126/science.abd4585

17. Song WC, FitzGerald GA. COVID-19, microangiopathy, hemostatic activation, and complement. J Clin Invest. 2020;130(8): 3950–3953. doi: 10.1172/JCI140183

18. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, Nuovo G, Salvatore S, Harp J, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl Res. 2020;(220):1–13. doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007

19. Zhou Z, Ren L, Zhang L, Zhong J, Xiao Y, Jia Z, et al. Heightened Innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020;27:883–890.e2 doi: 10.1016/j.chom.2020.04.017

20. Singh A, Sood N, Narang V, Goyal A. Morphology of COVID-19-affected cells in peripheral blood film. BMJ Case Rep. 2020;13(5):e236117. doi: 10.1136/bcr-2020-236117

21. Zheng M, Gao Y, Wang G, Song G, Liu S, Sun D, et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020;17(5):533–535. doi: 10.1038/s41423-020-0402-2

22. Cao X. COVID-19: immunopathology and its implications for therapy. Nat Rev Immunol 2020;20:269–270. doi: 10.1038/S41577-020-0308-3

23. Sachdeva M, Gianotti R, Shah M, Bradanini L, Tosi D, Veraldi S, et al. Cutaneous manifestations of COVID-19: Report of three cases and a review of literature. J Dermatol Sci. 2020;98:75–81. doi: 10.1016/j.jdermsci.2020.04.011

24. Conde Cardona G, Quintana Pájaro LD, Quintero Marzola ID, Ramos Villegas Y, Moscote Salazar LR. Neurotropism of SARS-CoV-2: Mechanisms and manifestations. J Neurol Sci. 2020;412:116824. doi: 10.1016/j.jns.2020.116824

25. Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: Causality or coincidence? Lancet Neurol. 2020;19:383–384. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30109-5

26. Lazarian G, Quinquenel A, Bellal M, Siavellis J, Jacquy C, Re D, et al. Autoimmune haemolytic anaemia associated with COVID-19 infection. Br J Haematol. 2020;190:29–31. doi: 10.1111/bjh.16794

27. Zulfiqar AA, Lorenzo-Villalba N, Hassler P, Andrès E. Immune thrombocytopenic purpura in a patient with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382:e43. doi: 10.1056/NEJMc2010472

28. Beydon M, Chevalier K, Al Tabaa O, Hamroun S, Delettre AS, Thomas M, et al. Myositis as a manifestation of SARS-CoV-2. Ann Rheum Dis. Published Online First. 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217573

29. Craver R, Huber S, Sandomirsky M, McKenna D, Schieffelin J, Finger L. Fatal eosinophilic myocarditis in a healthy 17-year-old male with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2c). Fetal Pediatr Pathol. 2020;39:263–268. doi: 10.1080/1551 3815.2020.1761491

30. Andina D, Noguera-Morel L, Bascuas-Arribas M, Gaitero-Tristán J, Alonso-Cadenas JA, Escalada-Pellitero S, et al. Chilblains in children in the setting of COVID-19 pandemic. Pediatr Dermatol. 2020;37:406–411. doi: 10.1111/pde.14215

31. Licciardi F, Pruccoli G, Denina M, Parodi E, Taglietto M, Rosati S, et al. SARS-CoV-2-induced Kawasaki-like hyperinflammatory syndrome: A novel COVID phenotype in children. Pediatrics. 2020;146:e20201711. doi: 10.1542/peds.2020-1711

32. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, Martelli L, Ruggeri M, Ciuffreda M, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: An observational cohort study. Lancet. 2020;395:1771–1778. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31103-X

33. Galeotti C, Bayry J. Autoimmune and inflammatory diseases following COVID-19. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(8):413–414. doi: 10.1038/s41584-020-0448-7

34. Letellier A, Gibelin A, Voiriot G, Fartoukh M, Djibré M. Destructive pulmonary fibrosis after severe COVID-19 pneumonia. Int J Infect Dis. 2020;100:377–378. doi: 10.1016/j.ijid.2020.09.026

35. Zhang W, Zhao Y, Zhang F, Wang Q, Li T, Liu Z, et al. The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): The perspectives of clinical immunologists from China. Clin Immunol. 2020;214:108393. doi: 10.1016/j.clim.2020.108393

36. Guisado-Vasco P, Valderas-Ortega S, Carralón-González MM, Roda-Santacruz A, González-Cortijo L, Sotres-Fernández G, et al. Clinical characteristics and outcomes among hospitalized adults with severe COVID-19 admitted to a tertiary medical center and receiving antiviral, antimalarials, glucocorticoids, or immunomodulation with tocilizumab or cyclosporine: A retrospective observational study (COQUIMA cohort). EClinicalMedicine. 2020;28:100591. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100591

37. Diurno F, Numis FG, Porta G, Cirillo F, Maddaluno S, Ragozzino A, et al. Eculizumab treatment in patients with COVID-19: Preliminary results from real life ASL Napoli 2 Nord experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(7):4040–4047. doi: 10.26355/eurrev_202004_20875

38. Насонов ЕЛ, Бекетова ТВ, Ананьева ЛП, Васильев ВИ, Соловьев СК, Авдеева АС. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Научно-практическая ревматология. 2019;57(Прил. 1): 3–40. doi: 10.14412/1995-4484-2019-3-40

39. Izquierdo JL, Almonacid C, González Y, Del Rio-Bermúdez C, Ancochea J, Cárdenas R, et al. The impact of COVID-19 on patients with asthma. Eur Respir J. Published online ahead of print. 2020 Dec 17;2003142. doi: 10.1183/13993003.03142-2020

40. Matucci A, Caminati M, Vivarelli E, Vianello A, Micheletto C, Menzella F, et al. COVID-19 in severe asthmatic patients during ongoing treatment with biologicals targeting type 2 inflammation: Results from a multicenter Italian survey. Allergy. 2020. doi: 10.1111/all.14516

41. Banerjee S, George M, Young K, Venkatachalam S, Gordon J, Burroughs C, et al. Effects of the COVID-19 pandemic on patients living with vasculitis. ACR Open Rheumatology. 2020:1–8. doi: 10.1002/acr2.11204

42. Kant S, Morris A, Ravi S, Floyd L, Gapud E, Antichos B, et al. The impact of COVID-19 pandemic on patients with ANCA associated vasculitis. J Nephrol. 2020 Oct 8:1–6. doi: 10.1007/s40620-020-00881-3

43. Liu L, Wei Q, Lin Q, Fang J, Wang H, Kwok H, et al. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight. 2019;4:e123158. doi: 10.1172/jci.insight.123158

44. Zuo Y, Yalavarthi S, Shi H, Gockman K, Zuo M, Madison JA, et al. Neutrophil extracellular traps (NETs) as markers of disease severity in COVID-19. medRxiv. 2020:2020.04.09.20059626. doi: 10.1101/2020.04.09.20059626

45. Vojdani A, Kharrazian D. Potential antigenic cross-reactivity between SARS-CoV-2 and human tissue with a possible link to an increase in autoimmune diseases. Clin Immunol. 2020;217:108480. doi: 10.1016/j.clim.2020.108480

46. Quinti I, Lougaris V, Cinzia Milito C, Cinetto F, Pecoraro A, Mezzaroma I, et al. A possible role for B cells in COVID-19? Lesson from patients with agammaglobulinemia. J All Clin Immunol. 2020;146(1):211–213.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.013

47. Soresina A, Moratto D, Chiarini M, Paolillo C, Baresi G, Focà E, et al. Two X-linked agammaglobulinemia patients develop pneumonia as COVID-19 manifestation but recover. Pediatr Allergy Immunol. 2020;31(5):565–569. doi: 10.1111/pai.13263

48. Fill L, Hadney L, Graven K, Persaud R, Hostoffer R. The clinical observation of a patient with common variable immunodeficiency diagnosed as having coronavirus disease 2019. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020;125(1):112–114. doi: 10.1016/j.anai.2020.04.033

49. Montero-Escribano P, Matías-Guiu J, Gómez-Iglesias P, Porta-Etessam J, Pytel V, Matias-Guiu JA. Anti-CD20 and Covid-19 in multiple sclerosis and related disorders: A case series of 60 patients from Madrid, Spain. Mult Scler Relat Disord. 2020;42:102185. doi: 10.1016/j.msard.2020.102185

50. Safavi F, Nourbakhsh B, Azimi AR. B-cell depleting therapies may affect susceptibility to acute respiratory illness among patients with multiple sclerosis during the early COVID-19 epidemic in Iran. Mult Scler Relat Disord. 2020;43:102195. doi: 10.1016/j.msard.2020.102195

51. Schramm MA, Venhoff N, Wagner D, Thiel J, Huzly D, Craig-Mueller N, et al. COVID-19 in a severely immunosuppressed patient with life-threatening eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Front Immunol. 2020;11:2086. doi: 10.3389/fimmu.2020.02086

52. Suárez-Díaz S, Morán-Castaño C, Coto-Hernández R, et al. Mild COVID-19 in ANCA-associated vasculitis treated with rituximab. Ann Rheum Dis. Published Online First. 2020 Aug 7 doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218246

53. Fallet B, Kyburz D, Walker UA. Mild course of Coronavirus disease 2019 and spontaneous severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 clearance in a patient with depleted peripheral blood B-cells due to treatment with rituximab. Arthritis Rheumatol. 2020;72:1581–1582. doi: 10.1002/art.41380

54. Guilpain P, Le Bihan C, Foulongne V, Taourel P, Pansu N, Thibault A, et al. Rituximab for granulomatosis with polyangiitis in the pandemic of COVID-19: Lessons from a case with severe pneumonia. Ann Rheum Dis. 2021;80:e10. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217549

55. Loarce-Martos J, García-Fernández A, López-Gutiérrez F, García-García V, Calvo-Sanz L, del Bosque-Granero I, et al. High rates of severe disease and death due to SARS-CoV-2 infection in rheumatic disease patients treated with rituximab: A descriptive study. Rheumatol Int. 2020;40(12):2015–2021. doi: 10.1007/s00296-020-04699-x

56. Favalli EG, Agape E, Caporali R. Incidence and clinical course of COVID-19 in patients with connective tissue diseases: A descriptive observational analysis. J Rheumatol. 2020;47:1296. doi: 10.3899/jrheum.200507