Влияние олокизумаба на исходы, оцениваемые пациентом с ревматоидным артритом: результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования III фазы (CREDO 1)

Олокизумаб – новый ингибитор интерлейкина-6 (ИЛ-6), продемонстрировавший хорошую эффективность и безопасность для лечения взрослых пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности в комбинации с метотрексатом при недостаточной эффективности монотерапии метотрексатом.

Цель исследования – оценить эффективность олокизумаба в отношении исходов, оцениваемых самим пациентом (patient’s reported outcomes, PROs) на основании результатов, полученных в исследовании III фазы CREDO 1.

Материал и методы. В исследование были включены 428 пациентов с ревматоидным артритом, получающие препарат подкожно, которые были рандомизированы в 3 группы: 1-я группа – получавшие олокизумаб в дозе 64 мг каждые 2 недели (n=143); 2-я группа – получавшие олокизумаб в дозе 64 мг каждые 4 недели (n=142); 3-я группа – получавшие плацебо каждые 2 недели (n = 143). PROs включали: функциональную недостаточность по индексу HAQ-DI; общую оценку активности заболевания пациентом (PtGA) по ВАШ; боль по ВАШ; усталость по шкале FACIT-F, качество жизни по опроснику EQ-5D, физическому и психическому компонентам шкалы SF-36. Эффективность олокизумаба оценивалась по динамике средних значений PROs и доле пациентов, сообщивших об улучшении по сравнению с исходным уровнем ≥ минимального клинически значимого различия (minimum clinically important differences, MCID) для каждого PROs к 12-й и 24-й неделям наблюдения.

Результаты. Закончили исследование 396 пациентов из 428 включенных в него. При включении в исследование пациенты разных терапевтических групп не отличались между собой по социально-демографическим показателям, длительности, активности заболевания, а также по показателям PROs. Терапия ОКЗ вне зависимости от режима дозирования препарата привела к значительному улучшению всех показателей, оцениваемых самими пациентами (PROs), по сравнению с плацебо через 12 недель, и это улучшение продолжилось до 24-й недели терапии. Доля пациентов, достигших и превысивших MCID через 12 и 24 недели наблюдения, была статистически значимо больше в обеих группах олокизумаба по сравнению с плацебо для общей оценки активности заболевания пациентом (PtGA), боли по ВАШ, HAQ-DI, FACIТ-F. Число больных, достигших или превысивших MCID по физическому компоненту шкалы SF-36 на 12-й неделе, было статистически значимо больше в обеих группах олокизумаба, а на 24-й неделе – только во 2-й группе – по сравнению с плацебо. Психический компонент SF-36 улучшился у значимо большего процента пациентов из 2-й группы по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 12-й и 24-й неделях, в то время как показатели пациентов 1-й группы по улучшению психического компонента SF-36 статистически значимо не отличались от таковых у пациентов 3-й группы.

Выводы. Терапия олокизумабом пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой степени активности ассоциируется со значимым улучшением всех исходов, оцениваемых самим пациентом (PROs). Не отмечено существенной разницы между режимами дозирования олокизумаба.

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016;388(10055):2023–2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8

2. Ревматология: Российские клинические рекомендации. Под ред. ЕЛ Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа;2017:464.

3. Kingsley G, Scott IC, Scott DL. Quality of life and the outcome of established rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25(4):585–606. doi: 10.1016/j.berh.2011.10.003

4. An J, Nyarko E, Hamad MA. Prevalence of comorbidities and their associations with health-related quality of life and healthcare expenditures in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2019;38(10):2717–2726. doi: 10.1007/s10067-019-04613-2

5. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Chernoff M, Fried B, et al. The American College of Rheumatology preliminary core set of disease activity measures for rheumatoid arthritis clinical trials. The Committee on Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials. Arthritis Rheum. 1993;36(6):729–740. doi: 10.1002/art.1780360601

6. Ramey DR, Raynauld JP, Fries JF. The health assessment questionnaire 1992: status and review. Arthritis Care Res. 1992;5(3):119–129. doi: 10.1002/art.1790050303

7. Strand V, Singh JA. Improved health-related quality of life with effective disease-modifying antirheumatic drugs: evidence from randomized controlled trials. Am J Manag Care. 2008;14(4):234– 254.

8. Van Tuyl LH, Michaud K. Patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am. 2016;42(2):219–237. doi: 10.1016/j.rdc.2016.01.010

9. Kirwan JR, Hewlett SE, Heiberg T, Hughes RA, Carr M, Hehir M, et al. Incorporating the patient perspective into outcome assessment in rheumatoid arthritis – progress at OMERACT 7. J Rheumatol. 2005;32:2250–2256.

10. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Под ред. ЕЛ Насонова. М.: ИМА-ПРЕСС;2013.

11. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590–599. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

12. Narazaki M, Tanaka T, Kishimoto T. The role and therapeutic targeting of IL-6 in rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(6):535–551. doi: 10.1080/1744666X.2017.1295850

13. Avci AB, Feist E, Burmester GR. Targeting IL-6 or IL-6 receptor in rheumatoid arthritis: What’s the difference? BioDrugs. 2018;32(6):531–546. doi: 10.1007/s40259-018-0320-3

14. Kretsos K, Jullion A, Zamacona M, Harari O, Shaw S, Boulanger B, et al. Model-based optimal design and execution of the first-inpatient trial of the anti-IL-6, olokizumab. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2014;3(6):e119. doi: 10.1038/psp.2014.17

15. Kretsos K, Golor G, Jullion A, Hickling M, McCabe S, Shaw S, et al. Safety and pharmacokinetics of olokizumab, an anti-IL-6 monoclonal antibody, administered to healthy male volunteers: A randomized phase I study. Clin Pharmacol Drug Dev. 2014;3(5):388–395. doi: 10.1002/cpdd.121

16. Genovese MC, Fleischmann R, Furst D, Janssen N, Carter J, Dasgupta B, et al. Efficacy and safety of olokizumab in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to TNF inhibitor therapy: outcomes of a randomised Phase IIb study. Ann Rheum Dis. 2014;73(9):1607–1615. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204760

17. Takeuchi T, Tanaka Y, Yamanaka H, Amano K, Nagamine R, Park W, et al. Efficacy and safety of olokizumab in Asian patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis, previously exposed to anti-TNF therapy: Results from a randomized phase II trial. Mod Rheumatol. 2016;26(1):15–23. doi: 10.3109/14397595.2015.1074648

18. Nasonov E, Fatenejad S, Korneva E, Krechikova D, Maslyansky A, Plaksina T, et al. Safety and efficacy of olokizumab in a phase III trial of patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate – CREDO1 study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2019;71(suppl 10). URL: https://acrabstracts.org/abstract/safety-and-efficacy-of-o-lokizumab-in-a-phase-iii-trial-of-patients-with-moderately-to-se-verely-active-rheumatoid-arthritis-inadequately-controlled-by-methotrexate-credo1-study (accessed July 7, 2020).

19. Nasonov E, Stoilov R, Tyabut T on behalf of Saeed Fatenejad (United States of America), Krechikova D., Korneva E., Maslyansky A., et al. OP0021 olokizumab, monoclonal antibody against IL6, in patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis inadequately controlled by methotrexate: Efficacy and safety results of phase III CREDO-1 study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2020;79:16–17. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-eular.1688

20. Anderson JK, Zimmerman L, Caplan L, Michaud K. Measures of rheumatoid arthritis disease activity: Patient (PtGA) and Provider (PrGA) Global Assessment of Disease Activity, Disease Activity Score (DAS) and Disease Activity Score with 28-Joint Counts (DAS28), Simplified Disease Activity Index (SDAI), Clinical Disease Activity Index (CDAI), Patient Activity Score (PAS) and Patient Activity Score-II (PASII), Routine Assessment of Patient Index Data (RAPID), Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI) and Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index-5 (RADAI-5), Chronic Arthritis Systemic Index (CASI), Patient-Based Disease Activity Score With ESR (PDAS1) and Patient-Based Disease Activity Score without ESR (PDAS2), and Mean Overall Index for Rheumatoid Arthritis (MOI-RA). Arthritis Care Res (Hoboken). 2011;63 Suppl 11:S14–36. doi: 10.1002/acr.20621

21. Cella D, Yount S, Sorensen M, Chartash E, Sengupta N, Grober J. Validation of the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue Scale relative to other instrumentation in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2005;32(5):811–819.

22. Hurst NP, Jobanputra P, Hunter M, Lambert M, Lochhead A, Brown H. Validity of Euroqol – a generic health status instrument – in patients with rheumatoid arthritis. Economic and Health Outcomes Research Group. Br J Rheumatol. 1994;33(7):655–662. doi: 10.1093/rheumatology/33.7.655

23. Ware JE, Kosinski M, Keller SK: SF-36 physical and mental health summary scales: A user’s manual. Boston: New England Medical Center, The Health Institute;1994.

24. Fries JF, Spitz P, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcome in arthritis. Arthritis Rheum. 1980;23:137–145.

25. Prevoo ML, van’t Hof MA, Kuper HH, van Leeuwen MA, van de Putte LB, van Riel PL. Modified disease activity scores that include twenty-eight–joint counts: development and validation in a prospective longitudinal study of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995;38:44–48.

26. Aletaha D, Smolen J. The Simplified Disease Activity Index (SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): A review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2005;23(5 Suppl 39):S100–108.

27. Strand V, Boers M, Idzerda L, Kirwan JR, Kvien TK, Tugwell PS, et al. It’s good to feel better but it’s better to feel good and even better to feel good as soon as possible for as long as possible. Response criteria and the importance of change at OMERACT 10. J Rheumatol. 2011;38:1720–1727.

28. Амирджанова ВН, Горячев ДВ, Коршунов НИ, Ребров АП, Сороцкая В.Н. Популяционные показатели качества жизни по опроснику SF-36 (результаты многоцентрового исследования качества жизни «МИРАЖ»). Научно-практическая ревматология. 2008;46(1):36–48. doi: 10.14412/1995-4484-2008-852

29. Wells GA, Tugwell P, Kraag GR, Baker PR, Groh J, Redelmeier DA. Minimum important difference between patients with rheumatoid arthritis: the patient’s perspective. J Rheumatol. 1993;20:557–560.

30. Lubeck DP. Patient-reported outcomes and their role in the assessment of rheumatoid arthritis. Pharmacoeconomics. 2004;22:27–38.

31. Matcham F, Scott IC, Rayner L, Hotopf M, Kingsley GH, Norton S, et al. The impact of rheumatoid arthritis on quality-of-life assessed using the SF-36: a systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014;44(2):123–130. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.001

32. Heaney A, Stepanous J, Rouse M, McKenna SP. A review of the psychometric properties and use of the Rheumatoid Arthritis Quality of Life Questionnaire (RAQoL) in clinical research. Curr Rheumatol Rev. 2017;13(3):197–205. doi: 10.2174/1573396313666170615092324

33. Choy EH, De Benedetti F, Takeuchi T, Hashizume M, John MR, Kishimoto T. Translating IL-6 biology into effective treatments. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(6):335–345. doi: 10.1038/s41584-020-0419-z

34. Choy EHS, Calabrese LH. Neuroendocrine and neurophysiological effects of interleukin 6 in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2018;57(11):1885–1895. doi: 10.1093/rheumatology/kex391

35. Лисицына ТА, Вельтищев ДЮ, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Интерлейкин 6 как патогенетический фактор, опосредующий формирование клинических проявлений, и мишень для терапии ревматических заболеваний и депрессивных расстройств. Научно-практическая ревматология. 2019;57(3):318–327. doi: 10.14412/1995-4484-2019-318-327

36. Matcham F, Galloway J, Hotopf M, Roberts E, Scott IC, Steer S, et al. The impact of targeted rheumatoid arthritis pharmacologic treatment on mental health: A systematic review and network meta-analysis. Arthritis Rheumatol. 2018;70(9):1377–1391. doi: 10.1002/art.40565

37. Strand V, Michalska M, Birchwood C, Pei J, Tuckwell K, Finch R, et al. Impact of tocilizumab administered intravenously or subcutaneously on patient-reported quality-of life outcomes in patients with rheumatoid arthritis. RMD Open. 2018;4:e000602. doi: 10.1136/rmdopen-2017-000602

38. Sebba A, Han J, Mohan S. Pain and other patient-reported outcomes in patients with rheumatoid arthritis who did or did not achieve treatment response based on improvement in swollen joints in tocilizumab clinical trials [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2020; 72(suppl 10). URL: https://acrabstracts.org/abstract/pain-and-other-patient-reported-outcomes-in-patients-with-rheumatoid-arthritis-who-did-or-did-not-achieve-treatment-response-based-on-improvement-in-swollen-joints-in-tocilizumab-clinical-trials/ (accessed July 7, 2020).

39. Crotti C, Biggioggero M, Becciolini A, Favalli EG. Sarilumab: patient-reported outcomes in rheumatoid arthritis. Patient Relat Outcome Meas. 2018;9:275–284. doi: 10.2147/PROM.S147286

40. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Эффективность и безопасность сарилумаба (полностью человеческие моноклональные антитела к рецептору интерлейкина 6) при ревматоидном артрите: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(5):564–577. doi: 10.14412/1995-4484-2019-564-57

41. Atzeni F, Nucera V, Masala IF, Sarzi-Puttini P, Bonitta G. Il-6 involvement in pain, fatigue and mood disorders in rheumatoid arthritis and the effects of Il-6 inhibitor sarilumab. Pharmacol Res. 2019;149:104402. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104402

42. Dougados M, Soubrier M, Antunez A, Balint P, Balsa A, Buch MH, et al. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross-sectional study (COMORA). Ann Rheum Dis. 2014;73(1):62–68. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204223

43. Nerurkar L, Siebert S, McInnes IB, Cavanagh J. Rheumatoid arthritis and depression: an inflammatory perspective. Lancet Psychiatry. 2019;6(2):164–173. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30255-4

44. Zhou AJ, Lee Y, Salvadore G, Hsu B, Fonseka TM, Kennedy SH, et al. Sirukumab: A potential treatment for mood disorders? Adv Ther. 2017;34:78–90. doi: 10.1007/s12325-016-0455-x

45. Brietzke E, Scheinberg M, Lafer B. Therapeutic potential of interleukin-6 antagonism in bipolar disorder. Medical Hypotheses. 2011;76(1):21–23. doi: 10.1016/j.mehy.2010.08.021

46. Miller BJ, Dias JK, Lemos HP, Buckley PF. An open-label, pilot trial of adjunctive tocilizumab in schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2016;77:275–276. doi: 10.4088/JCP.15l09920

47. Miller BJ, Buckley PF. Monoclonal antibody immunotherapy in psychiatric disorders. Lancet Psychiatry. 2017;4(1):13–15. doi: 10.1016/S2215-0366(16)30366-2