Динамика традиционных модифицируемых факторов риска, суммарного сердечно-сосудистого риска и структурных изменений сонных артерий у больных ревматоидным артритом на фоне длительной терапии ингибитором рецепторов интерлейкина-6

Влияние ингибитора рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) на состояние сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом остается малоизученным.

Цель исследования. Изучить влияние терапии ингибитора рецепторов ИЛ-6 – тоцилизумаба на динамику модифицируемых факторов риска, суммарного сердечно-сосудистого риска и структурные изменения сонных артерий у пациентов с ревматоидным артритом в течение 12-месячного периода наблюдения.

Материал и методы. В исследование включены 40 пациентов с активным ревматоидным артритом (33 женщины и 7 мужчин) с неэффективностью и/или непереносимостью базисных противовоспалительных препаратов (БПВП); медиана возраста составила 55 (49; 64) лет, продолжительности болезни – 102 (48; 162) месяца; DAS28 – 6,2 (5,5; 6,7) балла; все больные были серопозитивны по ревматоидному фактору, 80% – по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду. Пациенты получали терапию тоцилизумабом 8 мг/кг каждые 4 недели: у 52% проведена монотерапия тоцилизумабом, у 48% – комбинированная терапия тоцилизумабом с БПВП. Всем пациентам проведена оценка традиционных факторов риска, рассчитан суммарный сердечно-сосудистый риск по шкале mSCORE, атеросклеротическое поражение сосудов оценено по обнаружению атеросклеротических бляшек.

Результаты. Через 12 месяцев терапии тоцилизумабом отмечено снижение активности заболевания: ремиссия наблюдалась у 25 (64%) больных ревматоидным артритом, низкая активность заболевания – у 12 (31%), отмечено статистически значимое снижение DAS28, HAQ, концентраций С-реактивного белка (СРБ) и СОЭ. На момент включения в исследование у больных ревматоидным артритом обнаружена высокая частота традиционных факторов риска: дислипидемия – у 67%, артериальная гипертензия – у 65%, избыточная масса тела – у 55%, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) – у 35%, курение – у 15%. У каждого третьего больного выявлялось сочетание трех и более традиционных факторов риска ССЗ. Через 12 месяцев отмечено увеличение ИМТ на 2%, увеличение концентрации ХС ЛПВП сыворотки крови на 27%, снижение индекса атерогенности на 28% (р<0,01). Нарастание уровня ХС ЛПВП к окончанию исследования было обнаружено у пациентов независимо от проводимой терапии статинами. Изменений концентраций других липидов крови в ходе наблюдения, в том числе на фоне терапии статинами, не отмечено. Выявлена обратная корреляционная связь между динамикой уровней ∆ХС и ∆СРБ (R=−0,37; p<0,05), ∆ХС ЛПНП и ∆СРБ (R=−0,42; р<0,01). Очень высокий сердечно-сосудистый риск по шкале SCORE определен у 78% больных, умеренный – у 2% и низкий – у 20% больных. К окончанию исследования распределение больных по величине mSCORE и уровню сердечно-сосудистого риска существенно не изменилось. Значимых структурных изменений сонных артерий у больных ревматоидным артритом к концу 12 месяцев терапии тоцилизумабом выявлено не было.

Выводы. Через 12 месяцев применения тоцилизумаба на фоне снижения активности ревматоидного артрита отмечены повышение уровня ХС ЛПВП, снижение индекса атерогенности и увеличение ИМТ, частота традиционных факторов риска и суммарный сердечно-сосудистый риск не изменились. Несмотря на очень высокий риск развития ССЗ, связанный с воспалительной активностью основного заболевания, накоплением традиционных факторов риска и их сочетанием, субклиническим атеросклеротическим поражением сосудов, значимых структурных изменений сонных артерий у больных ревматоидным артритом на терапии тоцилизумабом не выявлено.

1. Ревматология. Российские клинические рекомендации. Под ред. ЕЛ Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020:448.

2. Balsa A, Lojo-Oliveira L, Alperi-López M, García-Manrique M, Ordóñez-Cañizares C, Pérez L, et al. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring in clinical practice: The Spanish cohort of the COMORA study. Reumatol Clin. 2019;15(2):102−108. doi: 10.1016/j.reuma.2017.06.002

3. Попкова ТВ, Новикова ДС. Кардиоваскулярная патология у больных ревматоидным артритом. В кн.: Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020:321−340.

4. Avina-Zubieta JA, Thomas J, Sadatsafavi M, Lehman AJ, Lacaille D. Risk of incident cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: A meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis. 2012;71(9):1524−1529. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200726

5. Schieir O, Tosevski C, Glazier R, Hogg-Johnson S, Badley EM. Incident myocardial infarction associated with major types of arthritis in the general population: A systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2017;76:1396−1404. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210275

6. Ferguson LD, Siebert S, McInnes IB, Sattar N. Cardiometabolic comorbidities in RA and PsA: Lessons learned and future directions. Nat Rev Rheumatol. 2019;15(8):461−474. doi: 10.1038/s41584-019-0256-0

7. Kremers HM, Crowson CS, Therneau TM, Roger VL, Gabriel SE. High ten-year risk of cardiovascular disease in newly diagnosed rheumatoid arthritis patients: A population-based cohort study. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2268−2274. doi: 10.1002/art.23650

8. Amaya-Amaya J, Sarmiento-Monroy JC, Mantilla RD, Pineda-Tamayo R, Rojas-Villarraga A, Anaya JM. Novel risk factors for cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Immunol Res. 2013;56(2-3):267−286. doi: 10.1007/s12026-013-8398-7

9. Beinsberger J, Heemskerk JW, Cosemans JM. Chronic arthritis and cardiovascular disease: Altered blood parameters give rise to a prothrombotic propensity. Semin Arthritis Rheum. 2014;44(3):345−352. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.06.006

10. Barbarroja N, Perez-Sancherz C, Ouiz-Limon P. Anticyclic citrullinsted protein antibodies are implicated in the development of cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34:2706−2716. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304475

11. Hamzic-Mehmedbasic A. Inflammatory cytokines as risk factors for mortality after acute cardiac events. Med Arch. 2016;70(4):252−255. doi: 10.5455/medarh.2016.70.252-255

12. Ait-Oufella H, Libby P, Tedgui A. Anticytokine immune therapy and atherothrombotic cardiovascular risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(8):1510−1519. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.311998

13. Skeoch S, Bruce IN. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis: Is it all about inflammation? Nat Rev Rheumatol. 2015;11(7):390−400. doi: 10.1038/nrrheum.2015.40

14. Su D, Li Z, Li X, Chen Y, Zhang Y, Ding D, et al. Association between serum interleukin-6 concentration and mortality in patients with coronary artery disease. Mediators Inflamm. 2013:726178. doi: 10.1155/2013/726178

15. Wang XH, Liu SQ, Wang YL, Jin Y. Correlation of serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 in patients with acute coronary syndrome. Genet Mol Res. 2014;13(2):4260−4266. doi: 10.4238/2014.June.9.11

16. Caselli C, De Graaf MA, Lorenzoni V, Rovai D, Marinelli M, Del Ry S, et al. HDL cholesterol, leptin and interleukin-6 predict high risk coronary anatomy assessed by CT angiography in patients with stable chest pain. Atherosclerosis. 2015;241:55−61. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.04.811

17. AlBadri A, Lai K, Wei J, Landes S, Mehta PK, Li Q, et al. Inflammatory biomarkers as predictors of heart failure in women with-out obstructive coronary artery disease: A report from the NHLBI-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). PLoS One. 2017;12(5):e0177684. doi: 10.1371/journal.pone.0177684

18. Barra L, Pope JE, Hitchon C, Boire G, Schieir O, Lin D, et al. The effect of rheumatoid arthritis-associated autoantibodies on the incidence of cardiovascular events in a large inception cohort of early inflammatory arthritis. Rheumatology. 2017;56(5):768−776. doi: 10.1093/rheumatology/kew474

19. McInnes IB, Thompson L, Giles J, Bathon JM, Salmon JE, Beaulieu AD, et al. Effect of interleukin-6 receptor blockade on surrogates of vascular risk in rheumatoid arthritis: MEASURE, a randomised, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2015;74(4):694−702. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204345

20. Castagné B, Viprey M, Martin K, Schott AM, Cucherat M, Soubrier M. Cardiovascular safety of tocilizumab: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One. 2019;14(8):e0220178. doi: 10.1371/journal.pone.0220178

21. Solomon DH, Reed GW, Kremer JM, Curtis JR, Farkouh ME, Harrold LR, et al. Disease activity in rheumatoid arthritis and the risk of cardiovascular events. Arthritis Rheumatol. 2015;67(6):1449−1455. doi: 10.1002/art.39098

22. Crowson CS, Rollefstad S, Ikdahl E, Kitas GD, van Riel PLCM, Gabriel SE, et al. Impact of risk factors associated with cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2018;77(1):48−54. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211735

23. Baghdadi LR, Woodman RJ, Shanahan EM, Mangoni AA. The impact of traditional cardiovascular risk factors on cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;17;10(2):e0117952. doi: 10.1371/journal.pone.0117952

24. Панафидина ТА, Кондратьева ЛВ, Герасимова ЕВ, Новико ва ДС, Попкова ТВ. Коморбидность при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):283–289. doi: 10.14412/1995-4484-2014-283-289

25. Erum U, Ahsan T, Khowaja D. Lipid abnormalities in patients with rheumatoid arthritis. Pak J Med Sci. 2017;33(1):227−230. doi: 10.12669/pjms.331.11699

26. Pappas DA, Nyberg F, Kremer JM, Lampl K, Reed GW, Horne L, et al. Prevalence of cardiovascular disease and major risk factors in patients with rheumatoid arthritis: A multinational cross-sectional study. Clin Rheumatol. 2018;37(9):2331−2340. doi: 10.1007/s10067-018-4113-3

27. Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): A double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008;371(9617):987−997. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60453-5

28. Schiff MH, Kremer J, Jahreis A, Vernon E, Isaacs JD, van Vollenhoven RF. Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Res Ther. 2011;13(5):R141. doi: 10.1186/ar3455

29. Попкова ТВ, Новикова ДС, Панасюк ЕЮ, Авдеева АС, Удачкина ЕВ, Александрова ЕН, и др. Влияние тоцилизумаба на систему транспорта холестерина крови и ранние проявления атеросклероза у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2012;84(5):9−18.

30. Souto A, Salgado E, Maneiro JR, Mera A, Carmona L, Gómez-Reino JJ. Lipid profile changes in patients with chronic inflammatory arthritis treated with biologic agents and tofacitinib in randomized clinical trials: A systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(1):117−127. doi: 10.1002/art.38894

31. Lee JS, Chapman MJ, Piraino P, Lamerz J, Schindler T, Cutler P, et al. Remodeling of plasma lipoproteins in patients with rheumatoid arthritis: Interleukin-6 receptor-alpha inhibition with tocilizumab. Proteomics Clin Appl. 2016;10(2):183−194. doi: 10.1002/prca.201500036

32. Charles-Schoeman C, Gonzalez-Gay MA, Kaplan I, Boy M, Geier J, Luo Z, et al. Effects of tofacitinib and other DMARDs on lipid profiles in rheumatoid arthritis: Implications for the rheumatologist. Semin Arthritis Rheum. 2016;46(1):71−80. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.03.004

33. Sarwar N, Butterworth A, Freitag D, Gregson J, Willeit P, Gorman DN, et al. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: A collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet. 2012;379(9822):1205–1213. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61931-4

34. Soubrier M, Pei J, Durand F, Gullestad L, John A. Concomitant use of statins in tocilizumab-treated patients with rheumatoid arthritis: A post hoc analysis. Rheumatology and Therapy. 2016;4(1):133–149. doi: 10.1007/s40744-016-0049-8

35. Ferraz-Amaro I, Hernández-Hernández M, Tejera-Segura B, Delgado-Frías E, Macía-Díaz M, Machado JD, et al. Effect of IL-6 receptor blockade on proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 and cholesterol efflux capacity in rheumatoid arthritis patients. Horm Metab. 2019;51(3):200−209. doi: 10.1055/a-0833-4627

36. Tournadre A, Pereira B, Dutheil F, Giraud C, Courteix D, Sapin V, et al. Changes in body composition and metabolic profile during interleukin 6 inhibition in rheumatoid arthritis. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(4):639−646. doi: 10.1002/jcsm.12189

37. Provan SA, Berg IJ, Hammer HB, Mathiessen A, Kvien TK, Semb AG. The impact of newer biological disease modifying anti-rheumatic drugs on cardiovascular risk factors: A 12-month longitudinal study in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab, abatacept and tociliziumab. PLoS One. 2015;10(6):e0130709. doi: 10.1371/journal.pone.0130709

38. Mackey RH, Kuller LH, Moreland LW. Inflammatory joint diseases and atherosclerosis: Time to look beyond the ‘lipid paradox’. Curr Opin Lipidol. 2019;30(4):342−349. doi: 10.1097/MOL.0000000000000620

39. Chait A, Han CY, Oram JF, Heinecke JW. Thematic review series: The immune system and atherogenesis: lipoprotein-associated inflammatory proteins: markers or mediators of cardiovascular disease? J Lipid Res. 2005;46:389−403. doi: 10.1194/jlr.R400017-JLR200

40. Wang X, Liao D, Bharadwaj U, Li M, Yao Q, Chen C. C-reactive protein inhibits cholesterol efflux from human macrophagederived foam cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28:519−526. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.159467

41. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE, Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: Is inter-leukin-6 the link? Atherosclerosis. 2000;148:209–214. doi: 10.1016/S0021-9150(99)00463-3

42. Li GM, Zhao J, Li B, Zhang XF, Ma JX, Ma XL, et al. The anti-inflammatory effects of statins on patients with rheumatoid arthritis: A systemic review and meta-analysis of 15 randomized controlled trials. Autoimmun Rev. 2018;17(3):215−225. doi: 10.1016/j.autrev.2017.10.013

43. Shahbaz SK, Sadeghi M, Koushki K, Penson PE, Sahebkar A. Regulatory T cells: Possible mediators for the anti-inflammatory action of statins. Pharmacol Res. 2019;149:104469. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104469

44. Adams SP, Tsang M, Wright JM. Lipid-lowering efficacy of atorvastatin. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(3):CD008226. doi: 10.1002/14651858.CD008226.pub3

45. Новикова ДС, Попкова ТВ, Насонов ЕЛ. Артериальная гипертензия при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2011;50(3):52−68. doi: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2011-574

46. Мясоедова EE. Распространенность и факторы риска артериальной гипертензии при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2012;50(2):31−34. doi: 10.14412/1995-4484-2012-1270

47. Taylor EB, Wolf VL, Dent E, Ryan MJ. Mechanisms of hypertension in autoimmune rheumatic diseases. Br J Pharmacol. 2019;176(12):1897−1913. doi: 10.1111/bph.14604

48. Lee DL, Sturgis LC, Labazi H, Osborne JB Jr, Fleming C, Pollock JS, et al. Angiotensin II hypertension is attenuated in interleukin-6 knockout mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006;290(3):H935–H940. doi: 10.1152/ajpheart.00708.2005

49. Hashmat S, Rudemiller N, Lund H, Abais-Battad JM, Van Why S, Mattson DL. Interleukin-6 inhibition attenuates hypertension and associated renal damage in Dahl salt-sensitive rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;311(3):F555–F561. doi: 10.1152/ajprenal.00594.2015

50. Pongratz G, Straub RH. The sympathetic nervous response in inflammation. Arthritis Res Ther. 2014;16(6):504. doi: 10.1186/s13075-014-0504-2

51. Xie F, Yun H, Levitan EB, Muntner P, Curtis JR. Tocilizumab and the risk for cardiovascular disease: A direct comparison among biologic disease-modifying antirheumatic drugs for rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res. 2019;71(8):1004−1018. doi: 10.1002/acr.23737

52. Hsieh MJ, Lee CH, Tsai M, Kao CF, Lan WC, Huang YT, et al. Biologic agents reduce cardiovascular events in rheumatoid arthritis not responsive to tumour necrosis factor inhibitors: A national cohort study. Can J Cardiol. 2020;15:S0828-282X(20)30035-0. doi: 10.1016/j.cjca.2020.01.003

53. Abdelrahman AM, Suleimani YM, Ashique M, Manoj P, Ali BH. Effect of infliximab and tocilizumab on fructose-induced hyperinsulinemia and hypertension in rats. Biomed Pharmacother. 2018;105:182−186. doi: 10.1016/j.biopha.2018.05.118

54. Febbraio MA, Rose-John S, Pedersen BK. Is interleukin-6 receptor blockade the Holy Grail for inflammatory diseases? Clin Pharmacol Ther. 2010;87(4):396−398. doi: 10.1038/clpt.2010.1

55. Younis S, Rosner I, Rimar D, Boulman N, Rozenbaum M, Odeh M, et al. Interleukin 6 blockade-associated weight gain with abdominal enlargement in a patient with rheumatoid arthritis. J Clin Rheumatol. 2013;19(1):48−49. doi: 10.1097/RHU.0b013e31827cdda7

56. Choi I, Sagawa A, Lee E, Song WY. Tocilizumab increases body weight and serum adipokine levels in patients with rheumatoid arthritis independently of their treatment response: A retrospective cohort study. J Korean Med Sci. 2020;35(22):e155. doi: 10.3346/jkms.2020.35.e155

57. Ji C, Chen X, Gao C, Jiao L, Wang J, Xu G, et al. IL-6 induces lipolysis and mitochondrial dysfunction, but does not affect insulin-mediated glucose transport in 3T3-L1 adipocytes. J Bioenerg Biomembr. 2011;43(4):367−375. doi: 10.1007/s10863-011-9361-8

58. Mauer J, Chaurasia B, Goldau J, Vogt MC, Ruud J, Nguyen KD, et al. Signaling by IL-6 promotes alternative activation of macro-phages to limit endotoxemia and obesity-associated resistance to insulin. Nat Immunol. 2014;15(5):423−430. doi: 10.1038/ni.2865

59. Chen D, Chen Y, Hsieh T, Hsieh CW, Lin CC, Lan JL. Significant effects of biologic therapy on lipid profiles and insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2015;17(1):52. doi: 10.1186/s13075-015-0559-8

60. Gotsman I, Stabholz A, Planer D, Pugatsch T, Lapidus L, Novikov Y, et al. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: Indicators of an active inflammatory burden? Isr Med Assoc J. 2008;10(7):494−498.

61. Cheng HF, Feng Y, Jiang D, Tao KY, Kong MJ. Protective function of tocilizumab in human cardiac myocytes ischemia reperfusion injury. Asian Pac J Trop Med. 2015;8(1):48−52. doi: 10.1016/ S1995-7645(14)60186-3

62. Zhao L, Cheng G, Jin R, Afzal MR, Samanta A, Xuan YT, et al. Deletion of interleukin-6 attenuates pressure overload-induced left ventricular hypertrophy and dysfunction. Circ Res. 2016;118(12):1918−1929. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308688

63. Wang C, Li Q, Yang H, Gao C, Du Q, Zhang C, et al. MMP9, CXCR1, TLR6, and MPO participant in the progression of coronary artery disease. J Cell Physiol. 2020;235(11):8283−8292. doi: 10.1002/jcp.29485

64. Ridker PM. Targeting inflammatory pathways for the treatment of cardiovascular disease. Eur Heart J. 2014;35(9):540−543. doi: 10.1093/eurheartj/eht398

65. Pauli N, Puchałowicz K, Kuligowska A, Krzystolik A, Dziedziejko V, Safranow K, et al. Associations between IL-6 and echo-parameters in patients with early onset coronary artery disease. Diagnostics (Basel). 2019;9(4):E189. doi: 10.3390/diagnostics9040189

66. Bories GFP, Leitinger N. Macrophage metabolism in atherosclerosis. FEBS Lett. 2017;591(19):3042−3060. doi: 10.1002/1873-3468.12786