Ассоциация полиморфизма rs7574865 гена STAT4 с синдесмофитами позвоночника у больных анкилозирующим спондилитом

Цель исследования – изучить возможную ассоциацию полиморфизма rs7574865 гена STAT4 с синдесмофитами (СМФ) позвоночника у больных анкилозирующим спондилитом (АС).
Материалы и методы. В исследование включены 100 больных АС (79 мужчин, 21 женщина). Все пациенты были HLA-B27-позитивны; средний возраст составил 39,6±10,0 года, средняя длительность заболевания 60,4±28,4 мес. Изучена ассоциация полиморфизма rs7574865 гена STAT4 с синдесмофитами шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника. Для генотипирования полиморфизма rs7574865 использован метод аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ).
Результаты. Корреляционный анализ Спирмена показал статистически значимую слабую положительную связь между СМФ в грудном отделе позвоночника (гСМФ) и полиморфизмом rs7574865 гена STAT4 (r=0,23; p=0,022). Частота носителей генотипа GT в группе пациентов с гСМФ была статистически значимо ниже, чем в группе без гСМФ (28,2% и 50,8% соответственно; р=0,025). Носительство генотипа GT у пациентов с АС снижало риск образования гСМФ (отношение шансов (ОШ)=0,31), и этот генотип являлся протективным. Не выявлено статистически значимой связи изученного полиморфизма с СМФ шейного и поясничного отделов позвоночника. Пациенты с гСМФ были статистически значимо старше по возрасту, имели большую длительность заболевания и более высокий функциональный индекс BASFI по сравнению с пациентами без гСМФ.
Заключение. Генетическое тестирование полиморфизма rs7574865 G/T гена STAT4 у пациентов с АС открывает возможность его использования в качестве предиктора рентгенологического прогрессирования структурных изменений в грудном отделе позвоночника.

1. Эрдес ШФ, Бадокин ВВ, Бочкова АГ, Бугрова ОВ, Гайдукова ИЗ, Годзенко АА, и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657-660. doi: 10.14412/1995-4484-2015657-660

2. Dougados M, Baeten D. Spondyloarthritis. Lancet. 2011;377(9783):2127-2137. doi: 10.1016/S0140-6736(11)60071-8

3. Jang H, Ward MM, Rucker AN, Reveille JD, Davis JC Jr, Weisman MH, et al. Ankylosing spondylitis: Patterns of radiographic involvement – A re-examination of accepted principles in a cohort of 769 patients. Radiology. 2011;258(1):192-198. doi: 10.1148/radiol.10100426

4. van Tubergen A, Ramiro S, van der Heijde D, Dougados M, Mielants H, Landewé R. Development of new syndesmophytes and bridges in ankylosing spondylitis and their predictors: A longitudinal study. Ann Rheum Dis. 2012;71(4):518-523. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200411

5. Pedersen S, Maksymowych W. The pathogenesis of ankylosing spondylitis: An update. Curr Rheumatol Rep. 2019;21(10):58. doi: 10.1007/s11926-019-0856-3

6. Diarra D, Stolina M, Polzer K, Zwerina J, Ominsky MS, Dwyer D, et al. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. Nat Med. 2007;13(2):156-163. doi: 10.1038/nm1538

7. Uderhardt S, Diarra D, Katzenbeisser J, David JP, Zwerina J, Richards W, et al. Blockade of Dickkopf (DKK)-1 induces fusion of sacroiliac joints. Ann Rheum Dis. 2010;69(3):592-597. doi: 10.1136/ard.2008.102046

8. Крылов МЮ, Старкова АС, Самаркина ЕЮ, Дубинина ТВ, Эрдес ШФ. Ассоциация показателей активности анкилозирующего спондилита в русской популяции пациентов с rs7574865-полиморфизмом гена STAT4. Современная ревматология. 2019;13(2):55-60. doi: 10.14412/1996-7012-2019-255-60

9. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthr Rheum. 1984;27(4):361-368. doi: 10.1002/art.1780270401

10. International Consortium for Systemic Lupus Erythematosus Genetics (SLEGEN), Harley JB, Alarcon-Riquelme ME, Criswell LA, Jacob CO, Kimberly RP, et al. Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nat Genet. 2008;40(2):204-210. doi: 10.1038/ng.81

11. Kobayashi S, Ikari K, Kaneko H, Kochi Y, Yamamoto K, Shimane K, et al. Association of STAT4 with susceptibility to rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus in the Japanese population. Arthr Rheum. 2008;58(7):1940-1946. doi: 10.1002/art.23494

12. Korman BD, Alba MI, Le JM, Alevizos I, Smith JA, Nikolov NP, et al. Variant form of STAT4 is associated with primary Sjogren’s syndrome. Genes Immun. 2008;9(3):267-270. doi: 10.1038/gene.2008

13. Zhao Y, Liu X, Liu X, Su Y, Li Y, Zhang X, et al. Association of STAT4 gene polymorphism with increased susceptibility of rheumatoid arthritis in a northern Chinese Han subpopulation. Int J Rheum Dis. 2013;16(2):17884. doi: 10.1111/1756-185X.12093

14. Mathur AN, Chang HC, Zisoulis DG, Stritesky GL, Yu Q, O’Malley JT, et al. STAT3 and Stat4 direct development of IL-17secreting Th cells. J Immunol. 2007;178(8):4901. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.4901

15. Watford WT, Hissong BD, Bream JH, Kanno Y, Muul L, O’Shea JJ. Signaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4. Immunol Rev. 2004;202:139-156. doi: 10.4049/jimmunol.178.8.4901

16. Poddubnyy D, Haibel H, Listing J, Märker-Hermann E, Zeidler H, Braun J, et al. Baseline radiographic damage, elevated acute-phase reactant levels, and cigarette smoking status predict spinal radiographic progression in early axial spondylarthritis. Arthr Rheum. 2012;64(5):1388-1398. doi: 10.1002/art.33465

17. Kim HR, Hong YS, Park SH, Ju JH, Kang KY. Low bone mineral density predicts the formation of new syndesmophytes in patients with axial spondyloarthritis. Arthr Res Ther. 2018; 20(1):231. doi: 10.1186/s13075-018-1731-8

18. Tan S, Wang R, Ward MM. Review: Syndesmophyte growth in ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol. 2015;27(4):326-332. doi: 10.1097/BOR.0000000000000179

19. Poddubnyy D, Conrad K, Haibel H, Syrbe U, Appel H, Braun J, et al. Elevated serum level of the vascular endothelial growth factor predicts radiographic spinal progression in patients with axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73(12):2137-2143. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203824

20. Maksymowych WP, Landewe R, Conner-Spady B, Dougados M, Mielants H, van der Tempel H, et al. Serum matrix metalloproteinase 3 is an independent predictor of structural damage progression in patients with ankylosing spondylitis. Arthr Rheum. 2007;56(6):1846-1853. doi: 10.1002/art.2258921.

21. Bay-Jensen AC, Karsdal MA, Vassiliadis E, Wichuk S, Marcher-Mikkelsen K, Lories R, et al. Circulating citrullinated vimentin fragments reflect disease burden in ankylosing spondylitis and have prognostic capacity for radiographic progression. Arthr Rheum. 2013;65(4):972-980. doi: 10.1002/art.37843

22. Syrbe U, Callhoff J, Conrad K, Poddubnyy D, Haibel H, Junker S, et al. Adipokine serum levels in patients with ankylosing spondylitis and their relation to clinical parameters and radiographic spinal progression. Arthr Rheum. 2015;67(3):678-685. doi: 10.1002/art.38968