Динамика уровня кальпротектина у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии биоаналогом ритуксимаба (Ацеллбия «Биокад»)

Цель исследования – изучить взаимосвязь уровня кальпротектина (КП) с активностью ревматоидного артрита (РА), уровнем острофазовых показателей, провоспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, а также оценить его динамику на фоне терапии биоаналогом ритуксимаба (РТМ).

Материал и методы. Обследовано 20 больных с РА. Всем больным проведено по 2 инфузии РТМ (Ацеллбия®) в дозе 600 мг внутривенно с интервалом в 2 недели на фоне терапии метотрексатом (МТ). Содержание кальпротектина в сыворотке крови проводили методом иммуноферментного анализа.

Результаты. До начала терапии РТМ индексы DAS28 (5,6 [4,9–6,8]), SDAI (27,17 [23,08–39,9]) и CDAI (26,6 [22,25–37.0]) соответствовали высокой активности РА. Снижение активности заболевания регистрировалось через 12 и 24 недели терапии: значения DAS28 составили 4,28 [3,24–4,75] и 4,14 [3,11–4,66] соответственно (p<0,05). До начала терапии у пациентов с РА отмечался более высокий уровень КП по сравнению со здоровыми донорами – 9,68 (4,5–21,5) и 2,39 (1,52–4,45) мкг/мл соответственно (р<0,05). На фоне терапии РТМ отмечалось статистически значимое снижение уровня КП через 12 недель после первой инфузии: по группе в целом – на 26,5%, среди пациентов с умеренным эффектом или отсутствием эффекта терапии – на 32,7% от исходного.

Заключение. Уровень КП статистически значимо снижается на фоне терапии и может быть использован для мониторирования эффективности терапии. Прогностическое значение данного лабораторного показателя требует дальнейшего изучения.

1. Ometto F, Friso L, Astorri D, Botsios C, Raffeiner B, Punzi L, et al. Calprotectin in rheumatic diseases. Exp Biol Med. 2017;242:859–873. doi: 10.1177/1535370216681551

2. Chen YS, Yan W, Geczy CL, Brown MA, Thomas R. Serum levels of soluble receptor for advanced glycation end products and of S100 proteins are associated with inflammatory, autoantibody, and classical risk markers of joint and vascular damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2009;11:R39. doi: 10.1186/ar2645

3. Loser K, Vogl T, Voskort M, Lueken A, Kupas V, Nacken W, et al. The Toll-like receptor 4 ligands Mrp8 and Mrp14 are crucial in the development of autoreactive CD8+ T cells. Nat Med. 2010;16:713-717. doi: 10.1038/nm.2150

4. Newton RA, Hogg N. The human S100 protein MRP-14 is a novel activator of the beta 2 integrin Mac-1 on neutrophils. J Immunol. 1998;160:1427-1435.

5. Uchida T, Fukawa A, Uchida M, Fujita K, Saito K. Application of a novel protein biochip technology for detection and identification of rheumatoid arthritis biomarkers in synovial fluid. J Proteome Res. 2002;1:495-499. doi: 10.1021/pr025531w

6. van Lent PL, Grevers L, Blom AB, Sloetjes A, Mort JS, Vogl T, et al. Myeloid-related proteins S100A8/S100A9 regulate joint inflammation and cartilage destruction during antigen-induced arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67:1750-1758. doi: 10.1136/ard.2007.077800

7. Viemann D, Strey A, Janning A Jurk K, Klimmek K, Vogl T, et al. Myeloid-related proteins 8 and 14 induce a specific inflammatory response in human microvascular endothelial cells. Blood. 2005;105:2955-2962. doi: 10.1182/blood-2004-07-2520

8. Vogl T, Ludwig S, Goebeler M, Strey A, Thorey IS, Reichelt R, et al. MRP8 and MRP14 control microtubule reorganization during transendothelial migration of phagocytes. Blood. 2004;104:4260-4268. doi: 10.1182/blood-2004-02-0446

9. Averill MM, Barnhart S, Becker L, Li X, Heinecke JW, Leboeuf RC, et al. S100A9 differentially modifies phenotypic states of neutrophils, macrophages, and dendritic cells: implications for atherosclerosis and adipose tissue inflammation. Circulation. 2011;123:1216-1226. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.985523

10. Chih-Ru L, Tong-You WW, Hsien-Yu T, Ying-Ta W, Pei-Yu W, Shui-Tein C. Glycosylation-dependent interaction between CD69 and S100A8/S100A9 complex is required for regulatory T-cell differentiation. FASEB J. 2015;29:5006-5017. doi: 10.1096/fj.15-273987

11. Kopeć-Mędrek M, Widuchowska M, Kucharz E. Calprotectin in rheumatic diseases: a review. Reumatologia. 2016;54:6. doi: 10.5114/reum.2016.64907

12. Morrow DA, Wang Y, Croce K, Sakuma M, Sabatine MS, Gao H, et al. Myeloid-related protein 8/14 and the risk of cardiovascular death or myocardial infarction after an acute coronary syndrome in the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy: Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI 22) trial. Am Heart J. 2008;155(1):49-55. doi: 10.1016/j.ahj.2007.08.018

13. Peng WH, Jian WX, Li HL Hou L, Wei YD, Li WM, et al. Increased serum myeloid-related protein 8/14 level is associated with atherosclerosis in type 2 diabetic patients. Cardiovasc Diabetol. 2011;10:41. doi: 10.1186/1475-2840-10-41

14. García-Arias M, Pascual-Salcedo D, Ramiro S, Ueberschlag ME, Jermann TM, Cara C, et al. Calprotectin in rheumatoid arthritis. Mol Diagn Ther. 2013;17:49-56. doi: 10.2478/jtim-2019-0026

15. Foell D, Wulffraat N, Wedderburn LR, Wittkowski H, Frosch M, Gerss J, et al. Methotrexate withdrawal at 6 vs 12 months in juvenile idiopathic arthritis in remission: A randomized clinical trial. JAMA. 2010;303:1266-1273. doi: 10.1001/jama.2010.375

16. Holzinger D, Frosch M, Kastrup A, Prince FH, Otten MH, Van Suijlekom-Smit LW, et al. The Toll-like receptor 4 agonist MRP8/14 protein complex is a sensitive indicator for disease activity and predicts relapses in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71:974-980. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200598

17. Wittkowski H, Kuemmerle-Deschner JB, Austermann J, Holzinger D, Goldbach-Mansky R, Gramlich K, et al. MRP8 and MRP14, phagocyte-specific danger signals, are sensitive biomarkers of disease activity in cryopyrin-associated periodic syndromes. Ann Rheum Dis. 2011;70:2075-2081. doi: 10.1136/ard.2011.152496

18. Jonsson MK, Hammer HB, Nordal HH, Aga AB, Olsen IC, Brokstad KA, et al. Calprotectin levels correlate with inammation in early rheumatoid arthritis before disease-modifying antirheumatic drug treatment and after 12 months of treatment [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(Suppl 10).

19. Jonsson MK, Sundlisæter NP, Nordal HH, Hammer HB, Aga AB, Olsen IC, et al. Calprotectin as a marker of inflmmation in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76:2031-2037. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211695

20. Solimana A, Elnadya B, Shakerc R, Mansour A. Potential role of calprotectin as a monitoring biomarker for clinical and sonographic activity and treatment outcome in recent-onset rheumatoid arthritis. Egypt Rheumatol Rehabil. 2016;43:3. doi: 10.4103/1110-161X.189824

21. Inciarte-Mundo J, Victoria Hernández M, Ruiz-Esquide V, Raquel Cabrera-Villalba S, Ramirez J, Cuervo A, et al. Serum calprotectin versus acute-phase reactants in the discrimination of inflammatory disease activity in rheumatoid arthritis patients receiving tumor necrosis factor inhibitors. Arthritis Care Res. 2016;68:899-906. doi: 10.1002/acr.22795

22. Inciarte-Mundo J, Ruiz-Esquide V, Hernández MV, Cañete JD, Cabrera-Villalba SR, Ramirez J, et al. Calprotectin more accurately discriminates the disease status of rheumatoid arthritis patients receiving tocilizumab than acute phase reactants. Rheumatology (Oxford). 2015;54:2239-2243. doi: 10.1093/rheumatology/kev251

23. Hammer HB, Odegard S, Fagerhol MK, Landewé R, van der Heijde D, Uhlig T, et al. Calprotectin (a major leucocyte protein) is strongly and independently correlated with joint inflammation and damage in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66:1093-1097. doi: 10.1136/ard.2006.064741

24. Choi IY, Gerlag DM, Herenius MJ, Thurlings RM, Wijbrandts CA, Foell D, et al. MRP8/14 serum levels as a strong predictor of response to biological treatments in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:499-505. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203923

25. Nair SC, Welsing PMJ, Choi IYK, Roth J, Holzinger D, Bijlsma JWJ, et al. A personalized approach to biological therapy using prediction of clinical response based on MRP8/14 serum complex levels in rheumatoid arthritis patients. PLoS ONE. 2016;11:e0152362. doi: 10.1371/journal.pone.0152362

26. Choi IY, Gerlag DM, Holzinger D, Roth J, Tak PP. From synovial tissue to peripheral blood: myeloid related protein 8/14 is a sensitive biomarker for effective treatment in early drug development in patients with rheumatoid arthritis. PloS ONE. 2014;9:e106253. doi: 10.1371/journal.pone.0106253

27. Tweehuysen L, den Broeder N, Joosten LAB, Vogl T, van den Hoogen FHJ, Thurlings R, et al. No added predictive value of serum calprotectin for treatment response to adalimumab or etanercept in RA patients [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(Suppl 10).

28. Пчелинцева АО, Жорняк АП, Иониченок НГ, Панасюк ЕЮ, Ильина АЕ, Андрианова ИА, и др. Динамика уровня кальпротектина, его взаимосвязь с клинико-лабораторными параметрами активности, значение для прогнозирования ответа на терапию у больных ревматоидным артритом на фоне лечения этанерцептом (исследование ЭТАЛОН). Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):379-384.

29. Moncrieffe H, Ursu S, Holzinger D, Patrick F, Kassoumeri L, Wade A, et al. A subgroup of juvenile idiopathic arthritis patients who respond well to methotrexate are identified by the serum biomarker MRP8/14 protein. Rheumatology (Oxford). 2013;52:1467-1476. doi: 10.1093/rheumatology/ket152

30. Smith S, Plant D, Eyre S, Hyrich K, Morgan A, Wilson A, et al. The predictive value of serum S100A9 and response to etanercept is not confirmed in a large UK rheumatoid arthritis cohort. Rheumatology (Oxford). 2017;56:1019-1024. Doi: 10.1093/rheumatology/kew387