Клеточный состав воспалительных инфильтратов малой слюнной железы как дополнительный диагностический критерий первичного синдрома Шегрена

Болезнь Шегрена, или первичный синдром Шегрена (ПСШ), – одна из самых частых нозологических форм в группе диффузных заболеваний соединительной ткани. Важнейшим методом диагностики ПСШ является гистологическое исследование малой слюнной железы (МСЖ). Имеющиеся в настоящее время гистологические критерии ПСШ не обладают абсолютной чувствительностью и специфичностью, что делает поиск дополнительных морфологических признаков актуальным.

Цели исследования – изучение качественного и количественного составов клеточных популяций воспали- тельных инфильтратов малой слюнной железы при первичном синдроме Шегрена с разработкой дополни- тельных диагностических критериев заболевания.

Материалы и методы. В исследование включены 55 пациентов с ПСШ, соответствующих критериям ACR/ EULAR (2016), не получавших ранее генно-инженерные биологические препараты. В группу контроля вошли 18 здоровых добровольцев. Всем исследуемым выполнялась биопсия МСЖ для проведения гистологического и иммуногистохимического исследований с количественной оценкой CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD21+, CD68+, CD138+-клеток. Статистический анализ результатов проведен с использованием прикладной программы Statistica 10.0 для Windows (StatSoft Inc., США). Для сравнения количественных признаков использовался U-критерий Манна – Уитни. Для определения диагностического порога (ДП) для удельного количества клеток проводился ROC-анализ, строилась кривая операционной характеристики, рассчитывались площадь под кривой (ППК), показатели диагностической специфичности (ДС), диагностической чувствительности (ДЧ), диагностической точности (ДТ), отношение правдоподобия положительного (ОППР) и отрицательного (ОПОР) результатов теста. Построение классификационных моделей, включающих удельное количество разных типов клеток, осуществлялось при помощи линейного дискриминантного анализа.

Результаты и обсуждение. Количество CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD138+ клеток в 4 мм2 (площадь среза) было значимо выше в группе ПСШ. Наибольшая ППК наблюдалась для количественной оценки CD3+- клеток – 0,88 [95%-й доверительный интервал (ДИ): 0,80–0,96] и CD8+-клеток – 0,87 [95% ДИ: 0,79–0,95], что при заданных ДП соответствовало ДЧ 70,9% [95% ДИ: 57,86–81,23] и 65,45% [95% ДИ: 52,25–76,64]; ДС – 94,4% [95% ДИ: 74,24–99,72] и 100% [95% ДИ: 82,41–100] соответственно. CD21+ фолликулярные дендритные клетки выявлялись только в группе ПСШ. ППК при количественной оценке этих клеток составляла 0,65 [95% ДИ: 0,52–0,78], ДЧ – 29,1% [95% ДИ: 18,77–42,14], ДС – 100% [95% ДИ: 82,41–100]. Методом дискриминантного анализа были построены классификационные модели, включающие различные комбинации исследуемых клеточных популяций. Наибольшая ППК среди всех возможных сочетаний наблюдалась для десятичных логарифмов удельного количества CD3+ и CD68+-клеток – 0,92 [95% ДИ: 0,85–0,98], что при заданном ДП соответствовало ДЧ 81,82% [95% ДИ: 69,67–89,81] и ДС – 94,4% [95% ДИ:74,24–99,72].

1. Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017:464.

2. Qin B, Wang J, Yang Z, Yang M, Ma N, Huang F, et al. Epidemiology of primary Sjögren’s syndrome: A systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis. 2015;74:1983-1989. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205375

3. Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, Criswell LA, Labetoulle M, Lietman TM, et al. 2016 American College of Rheumatology/ European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren’s syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts. Arthritis Rheumatol. 2017;69:35-45. doi: 10.1002/art.39859

4. Guellec D, Cornec D, Jousse-Joulin S, Marhadour T, Marcorelles P, Pers JO, et al. Diagnostic value of labial minor salivary gland biopsy for Sjögren’s syndrome: A systematic review. Autoimmun Rev. 2013;12:416-420. doi: 10.1016/j.autrev.2012.08.001

5. Bodeutsch C, de Wilde PC, Kater L, van Houwelingen JC, van den Hoogen FH, Kruize AA, et al. Quantitative immunohistologic criteria are superior to the lymphocytic focus score criterion for the diagnosis of Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum. 1992;35:1075-1087. doi: 10.1002/art.1780350913

6. van Woerkom JM, Kruize AA, Barendregt PJ, Kater L, Hené R, Bootsma H, et al. Clinical significance of quantitative immunohistology in labial salivary glands for diagnosing Sjogren’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2006;45:470-477. doi: 10.1093/rheumatology/kei191

7. Fisher BA, Jonsson R, Daniels T, Bombardieri M, Brown RM, Morgan P, et al. Standardisation of labial salivary gland histopathology in clinical trials in primary Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2017;76:1161-1168. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210448

8. Navazesh M, Kumar SKS. Measuring salivary flow. Dent Assist J. 2008;139:35S-40S. doi: 10.14219/jada.archive.2008.0353

9. Teppo H, Revonta M. A follow-up study of minimally invasive lip biopsy in the diagnosis of Sjögren’s syndrome. Clin Rheumatol. 2007;26:1099-1103. doi: 10.1007/s10067-006-0457-1

10. Quartuccio L, Baldini C, Bartoloni E, Priori R, Carubbi F, Corazza L, et al. Anti-SSA/SSB-negative Sjögren’s syndrome shows a lower prevalence of lymphoproliferative manifestations, and a lower risk of lymphoma evolution. Autoimmun Rev. 2015;14:1019-1022. doi: 10.1016/j.autrev.2015.07.002

11. Christodoulou MI, Kapsogeorgou EK, Moutsopoulos HM. Characteristics of the minor salivary gland infiltrates in Sjögren’s syndrome. J Autoimmun. 2010;34:400–407. doi: 10.1016/j.jaut.2009.10.004

12. Jonsson MV, Skarstein K. Follicular dendritic cells confirm lymphoid organization in the minor salivary glands of primary Sjögren’s syndrome. J Oral Pathol Med. 2008;37:515-521. doi: 10.1111/j.1600-0714.2008.00674.x

13. Braun M, Melchers I, Peter HH, Illges H. Human B and T lymphocytes have similar amounts of CD21 mRNA, but differ in surface expression of the CD21 glycoprotein. Int Immunol. 1998;10(8):1197-1202.

14. Daridon C, Pers JO, Devauchelle V, Martins-Carvalho C, Hutin P, Pennec YL, et al. Identification of transitional type II B cells in the salivary glands of patients with Sjögren’s syndrome. Arthritis Rheum. 2006;54:2280-2288. doi: 10.1002/art.21936

15. Le Pottier L, Devauchelle V, Fautrel A, Daridon C, Saraux A, Youinou P, et al. Ectopic germinal centers are rare in Sjogren’s syndrome salivary glands and do not exclude autoreactive B cells. J Immunol. 2009;182:3540-3547. doi: 10.4049/jimmunol.0803588

16. Ushio A, Arakaki R, Yamada A, Saito M, Tsunematsu T, Kudo Y, et al. Crucial roles of macrophages in the pathogenesis of autoimmune disease. World J Immunol. 2017;7(1):1-8. doi: 10.5411/wji.v7.i1.1

17. Ushio A, Arakaki R, Otsuka K, Yamada A, Tsunematsu T, Kudo Y, et al. CCL22-producing resident macrophages enhance T cell response in Sjögren’s syndrome. Front Immunol. 2018;9:2594. doi: 10.3389/fimmu.2018.02594