Динамика клинических проявлений и концентрации цитокинов у больных ревматоидным артритом на фоне терапии тофацитинибом

Цель исследования — изучить динамику клинико-лабораторных показателей воспалительной активности заболевания и цитокинов у больных ревматоидным артритом (РА) на фоне лечения тофацитинибом (ТОФА).

Материал и методы. Обследовано 10 больных с достоверным диагнозом РА: возраст пациентов составил 51,0 (48,0; 62,0) год, длительность заболевания — 7,0 (3,0; 20,0) лет. Все пациенты имели высокую активность заболевания: оценка по индексу DAS28 - 5,88 (5,53; 5,94) балла; по CDAI - 33,0 (29,0; 36,0) балла; по SDAI - 33,72 (30,75; 36,85) балла. Всем пациентам назначено лечение ТОФА в дозе 5 мг 2 раза в день на фоне терапии метотрексатом, нестероидными противовоспалительными препаратами и глюкокортикоидами. Наблюдение проводилось до лечения и через 3 и 6 месяцев терапии. Сывороточный уровень 15 цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 1β, ИЛ-4, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО) α, интерферон (ИНФ) γ, ИЛ-10, ИЛ-17А, HH-17F, ИЛ-21, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-25, ИЛ-31, ИЛ-33, sCD40L) исследовали с помощью мультиплексной технологии хМАР.

Результаты. Через 3 и 6 месяцев терапии ТОФА наблюдалось статистически значимое снижение значений индексов DAS28 (соответственно 4,55 (3,47; 5,16) и 3,92 (3,80; 4,60) балла), CDAI (16,5 (11,0; 23,0) и 18,0 (15,0; 19,0) балла) и SDAI (16,6 (11,23; 23,06) и 18,07 (15,06; 19,10) балла), а также СОЭ (19,0 (11,0; 26,0) и 7,0 (4,0; 18,0) мм/ч) и СРБ (0,56 (0,50; 1,99) и 0,71 (0,51; 1,1) мг/л). Уровень ИЛ-6 снижался через 3 и 6 месяцев терапии (р<0,05). Концентрация ИНФ-γ статистически значимо снижалась через 3 месяца (р<0,05), но в дальнейшем оставались неизменной. Концентрации ИЛ-25 и ИЛ-31 снижались через 3 месяца (р<0,05), а к 6-му месяцу лечения отмечалось их увеличение, не достигающее, однако, исходных величин.

Заключение. Результаты исследования свидетельствуют об эффективности ТОФА при РА, а также создают предпосылки для дальнейшего изучения патогенетических механизмов цитокин-зависимого воспаления при этом заболевании.

1. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ. Ревматоидный артрит. Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа;2020:17-57.

2. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1

3. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011;365(23):2205-2219. doi: 10.1056/NEJMra1004965

4. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, et al.; T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: Recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631-637. doi: 10.1136/ard.2009.123919

5. Smolen JS, Landewc RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655

6. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, StClair EW, Arayssi T, Carandang K, et al. 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(7):1108-1123. doi: 10.1002/art.41752

7. Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Российские клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2017.

8. Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O'Shea JJ. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):843-862. doi: 10.1038/nrd.2017.201

9. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиторы Янускиназ при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: Новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019;57(1):8-16. doi: 10.14412/1995-4484-2019-8-16

10. Насонов ЕЛ. Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: Тофацитиниб. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):209-221. doi: 10.14412/1995-4484-2014-209-221

11. Насонов ЕЛ, Авдеева АС, Лила АМ. Эффективность и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть I). Научно-практическая ревматология. 2020;58(1):62-79. doi: 10.14412/1995-4484-2020-62-79

12. Nash P, Kerschbaumer A, Dorner T, Dougados M, Fleischmann RM, Geissler K, et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: A consensus statement. Ann Rheum Dis. 2021;80(1):71-87. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218398

13. Dhillon S. Tofacitinib: A review in rheumatoid arthritis. Drugs. 2017;77(18):1987-2001. doi: 10.1007/s40265-017-0835-9

14. Авдеева АС, Мисиюк АС, Сатыбалдыев АМ, Лукина ГВ, Сороцкая ВН, Жиляев ЕВ, и др. Анализ результатов терапии тофацитинибом в реальной клинической практике (по данным Общероссийского регистра больных артритом ОРЕЛ). Научно-практическая ревматология. 2020;58(3):262-267. doi: 10.14412/1995-4484-2020262-267

15. Каратеев ДЕ, Абдулганиева ДИ, Бабаева АР, Баранов АА, Евстигнеева ЛП, Иванова ОН, и др. Влияние тофацитиниба на показатели функции и качества жизни у больных ревматоидным артритом, резистентных к синтетическим и биологическим базисным противовоспалительным препаратам, в реальной клинической практике (результаты многоцентрового наблюдательного исследования). Современная ревматология. 2017;11(1):12-18. doi: 10.14412/1996-7012-2017-1-12-18

16. Лучихина ЕЛ, Каратеев ДЕ, Демидова НВ, Мисиюк АС, Александрова ЕН, Новиков АА, и др. Эффективность и безопасность терапии тофацитинибом у больных активным ревматоидным артритом с резистентностью к стандартной терапии: предварительные результаты открытого клинического исследования. Современная ревматология. 2016;10(2):17-23. doi: 10.14412/1996-7012-2016-2-17-23

17. Caporali R, Zavaglia D. Real-world experience with tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2019;37(3):485-495.

18. Migita K, Izumi Y, Jiuchi Y, Kozuru H, Kawahara C, Izumi M, et al. Effects of Janus kinase inhibitor tofacitinib on circulating serum amyloid A and interleukin-6 during treatment for rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 2014;175(2):208-214. doi: 10.1111/cei.12234

19. Li Y, Jie Y, Wang X, Lu J. Serum IL-35 is decreased in overweight patients with rheumatoid arthritis: Its correlation with Th1/Th2/Th17-related cytokines. BMC Immunol. 2021;22(1):42. doi: 10.1186/s12865-021-00431-x

20. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

21. Новиков АА, Александрова ЕН, Герасимов АН, Каратеев ДЕ, Попкова ТВ, Лучихина ЕЛ, и др. Применение многопараметрического анализа лабораторных биомаркеров для оценки активности ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):591-595. doi: 10.14412/1995-4484-2015591-595

22. Eastman PS, Manning WC, Qureshi F, Haney D, Cavet G, Alexander C, et al. Characterization of a multiplex, 12-biomarker test for rheumatoid arthritis. J Pharm Biomed Anal. 2012;70:415-424. doi: 10.1016/j.jpba.2012.06.003

23. Centola M, Cavet G, Shen Y, Ramanujan S, Knowlton N, Swan KA, et al. Development of a multi-biomarker disease activity test for rheumatoid arthritis. PLoS One. 2013;8(4):e60635. doi: 10.1371/journal.pone.0060635

24. Laborde CM, Castro-Santos P, Díaz-Peña R. Contribution of multiplex immunoassays to rheumatoid arthritis management: From biomarker discovery to personalized medicine. J Pers Med. 2020;10(4):202. doi: 10.3390/jpm10040202

25. Liu C, Chu D, Kalantar-Zadeh K, George J, Young HA, Liu G. Cytokines: From clinical significance to quantification. Adv Sci (Weinh). 2021;8(15):e2004433. doi: 10.1002/advs.202004433

26. Burska A, Boissinot M, Ponchel F. Cytokines as biomarkers in rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2014;2014:545493. doi: 10.1155/2014/545493

27. Ridgley LA, Anderson AE, Pratt AG. What are the dominant cytokines in early rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):207-214. doi: 10.1097/BOR.0000000000000470

28. McInnes IB, Byers NL, Higgs RE, Lee J, Macias WL, Na S, et al. Comparison of baricitinib, upadacitinib, and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):183. doi: 10.1186/s13075-019-1964-1

29. Dowty ME, Lin TH, Jesson MI, Hegen M, Martin DA, Katkade V, et al. Janus kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis demonstrate similar profiles of in vitro cytokine receptor inhibition. Pharmacol Res Perspect. 2019;7(6):e00537. doi: 10.1002/prp2.537