Участие полиморфизмов генов TNF, CRP и SAA1 в формировании предрасположенности к развитию анкилозирующего спондилита и его клинических проявлений

Цель исследования – изучить участие полиморфизмов генов TNF (-308G/A, rs1800629), CRP (+1846C/T, rs1205) и SAA1 (-13T/C, rs12218) в формировании предрасположенности к развитию анкилозирующего спондилита (АС) и клинических фенотипов АС.
Материалы и методы. В исследование были включены 122 пациента с диагнозом АС, соответствующим модифицированным Нью-Йоркским критериям. 109 (89,3%) из них были позитивны по HLA-B*27. Периферический артрит выявлен у 71 (58,2%), энтезиты – у 92 (75,4%), коксит – у 82 (67,2%) больных. Все пациенты имели высокую степень активности по BASDAI, который в среднем составлял 5,6±1,2. В контроль ную группу вошли 142 практически здоровых донора крови. Полиморфизмы были изучены с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Результаты. Обнаружены статистически значимые различия по частоте генотипов и аллелей полиморфизма -308G/A гена TNF а также аллелей полиморфизма -13T/C гена SAA1 между пациентами и контрольной группой (p=0,01, p=0,01 и p=0,03 соответственно). Логистический регрессионный анализ показал, что присутствие не менее одного аллеля -308A в генотипе пациента снижало риск развития АС в 4,4 раза по сравнению с генотипом GG (р=0,01). У носителей генотипа GA вероятность предрасположенности к развитию энтезитов была в 2,2 раза ниже по сравнению с носителями генотипа GG (р=0,01). Установлена связь полиморфизма +1846C/T гена CRP с предрасположенностью к периферическому артриту. Носительство аллеля T в 2 раза повышало предрасположенность к артриту по сравнению с аллелем С (р=0,02). Носительство не менее одного аллеля rs12218 С гена SAA1 в 2 раза повышало предрасположенность к АС (р=0,01).
Заключение. Полученные данные подтверждают участие полиморфизмов генов TNF (-308G/A, rs1800629), CRP (+1846C/T, rs1205) и SAA1 (-13T/C, rs12218) в формировании предрасположенности к развитию АС. Полиморфизм гена TNF ассоциирован с возникновением энтезитов, а полиморфизм гена CRP – с предрасположенностью к периферическому артриту

1. Эрдес ШФ. Развитие концепции спондилоартритов. Научнопрактическая ревматология. 2014;52(5):474-476. doi: 10.14412/1995-4484- 2014-474-476

2. van der Linden SM, Valkenburg HA, de Jongh BM, Cats A. The risk of developing ankylosing spondylitis in HLA-B27 positive individuals. A comparison of relatives of spondylitis patients with the general population. Arthritis Rheum. 1984;27(3):241-249. doi: 10.1002/art.1780270301-5

3. Brown MA, Laval SH, Brophy S, Calin A. Recurrence risk modelling of the genetic susceptibility to ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2000;59:883-886.

4. Brewerton DA, Hart FD, Nicholls A, Caffrey M, James DC, Sturrock RD. Ankylosing spondylitis and HL-A27. Lancet. 1973;1(7809):904-907. doi: 10.1016/s0140-6736(73)91360-3

5. Khan MA, Ball EJ. Genetic aspects of ankylosing spondylitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002;16:675-690.

6. Mugnier B, Balandraud N, Darque A, Roudier C, Roudier J, Reviron D. Polymorphism at position -308 of the tumor necrosis factor alpha gene influences outcome of infliximab therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48(7):1849-1852. doi: 10.1002/art.11168

7. Höhler T, Schäper T, Schneider PM, Meyer zum Büschenfelde KH, Märker-Hermann E. Association of different tumor necrosis factor alpha promoter allele frequencies with ankylosing spondylitis in HLA-B27 positive individuals. Arthritis Rheum. 1998;41(8):1489-1492. doi: 10.1002/1529-0131(199808)41:8<1489::AIDART20>3.0.CO;2-5

8. McGarry F, Walker R, Sturrock R, Field M. The -308.1 polymorphism in the promoter region of the tumor necrosis factor gene is associated with ankylosing spondylitis independent of HLA-B27. J Rheumatol. 1999;26:1110-1116.

9. Александрова ЕН, Новиков АА, Насонов ЕЛ. Рекомендации по лабораторной диагностике ревматических заболеваний Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» – 2015. Современная ревматология. 2015;9(4):25-36. doi: 10.14412/1996-7012-2015-4-25-36

10. Rudwaleit M, Haibel H, Baraliakos X, Listing J, MärkerHermann E, Zeidler H, et al. The early disease stage in axial spondylarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception Cohort. Arthritis Rheum. 2009;60(3):717-727. doi: 10.1002/art.24483

11. Rudwaleit M, Landewé R, van der Heijde D, Listing J, Brandt J, Braun J, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part I): Classification of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):770-776. doi: 10.1136/ard.2009.108217

12. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, Listing J, Akkoc N, Brandt J, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): Validation and final selection. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):777-783. doi: 10.1136/ard.2009.108233

13. Miller DT, Zee RY, Suk Danik J, Kozlowski P, Chasman DI, Lazarus R, et al. Association of common CRP gene variants with CRP levels and cardiovascular events. Ann Hum Genet. 2005;69(Pt 6):623-638. doi: 10.1111/j.1529-8817.2005.00210.x

14. Ammitzbøll CG, Steffensen R, Bøgsted M, Hørslev-Petersen K, Hetland ML, Junker P, et al. CRP genotype and haplotype associations with serum C-reactive protein level and DAS28 in untreated early rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2014;16(5):475. doi: 10.1186/s13075-014-0475-3

15. Shen J, Arnett DK, Parnell LD, Peacock JM, Lai CQ, Hixson JE, et al. Association of common C-reactive protein (CRP) gene polymorphisms with baseline plasma CRP levels and fenofibrate response: The GOLDN study. Diabetes Care. 2008;31(5):910-915. doi: 10.2337/dc07-1687

16. Wypasek E, Potaczek D, Undas A. Association of the C-reactive protein gene (CRP) rs1205 C>T polymorphism with aortic valve calcification in patients with aortic stenosis. Int J Mol Sci. 2015;16(10):23745-23759. doi: 10.3390/ijms161023745

17. Крылов МЮ, Ананьева ЛП, Гусева ИА, Конева ОА, Старовойтова МН, Самаркина ЕБ, и др. Связь уровней С-реактивного белка сыворотки с клиническими и серологическими фенотипами системной склеродермии и полиморфизмом rs1205 c/t гена С-реактивного белка. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;4(I):17-22.

18. Akbal A, Reşorlu H, Gökmen F, Savaş Y, Zateri Ç, Sargin B, et al. The relationship between C-reactive protein rs3091244 polymorphism and ankylosing spondylitis. Int J Rheum Dis. 2016;19(1):43-48. doi: 10.1111/1756-185X.12619

19. Eklund KK, Niemi K, Kovanen PT. Immune functions of serum amyloid A. Crit Rev Immunol. 2012;32(4):335-348. doi: 10.1615/CritRevImmunol.v32.i4.40

20. Lange U, Boss B, Teichmann J, Klör HU, Neeck G. Serum amyloid A – An indicator of inflammation in ankylosing spondylitis. Rheumatol Int. 2000;19(4):119-122. doi: 10.1007/s002960050114

21. Jung SY, Park MC, Park YB, Lee SK. Serum amyloid a as a useful indicator of disease activity in patients with ankylosing spondylitis. Yonsei Med J. 2007;48(2):218-224. doi: 10.3349/ymj.2007.48.2.218

22. de Vries MK, van Eijk IC, van der Horst-Bruinsma IE, Peters MJ, Nurmohamed MT, Dijkmans BA, et al. Erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein level, and serum amyloid a protein for patient selection and monitoring of anti-tumor necrosis factor treatment in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2009;61(11):1484-1490. doi: 10.1002/art.24838

23. Xie X, Ma YT, Yang YN, Fu ZY, Li XM, Huang D, et al. Polymorphisms in the SAA1/2 gene are associated with carotid intima media thickness in healthy Han Chinese subjects: The Cardiovascular Risk Survey. PLoS One. 2010;5(11):e13997. doi: 10.1371/journal.pone.0013997

24. Xie X, Ma YT, Yang YN, Fu ZY, Li XM, Ma X, et al. Association of genetic polymorphisms of serum amyloid protein A1 with plasma high density lipoproteins cholesterol. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010;90(26):1824-1826.

25. Xie X, Ma YT, Yang YN, Fu ZY, Li XM, Zheng YY, et al. Polymorphisms in the SAA1 gene are associated with ankle-tobrachial index in Han Chinese healthy subjects. Blood Press. 2011;20(4):232-238. doi: 10.3109/08037051.2011.566244

26. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York Criteria. Arthr Rheum.1984;27(4):361-368. doi: 10.1002/art.1780270401

27. Смирнов АВ, Эрдес ШФ. Оптимизация рентгенодиагностики анкилозирующего спондилита в клинической практике – значимость обзорного снимка таза. Научно-практическая ревматология. 2015;53(2):175-181. doi: 10.14412/1995-4484-2015-175-181

28. Дубинина ТВ, Гайдукова ИЗ, Годзенко АА Лапшина СА, Ребров АП, Румянцева ОА, и др. Рекомендации по оценке активности болезни и функционального состояния больных анкилозирующим спондилитом в клинической практике. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):344-350. doi: 10.14412/1995-4484-2017-344-350

29. Абрамов ДД, Кофиади ИА, Хаитов МР, Сергеев ИВ, Трофимов ДЮ, Гудима ГО, и др. Особенности полиморфизма генов, регулирующих различные компоненты иммунного ответа, в русской популяции. Российский аллергологический журнал. 2012;9(6):72-75.

30. Lee YH, Song GG. Lack of association of TNF-alpha promoter polymorphisms with ankylosing spondylitis: A meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2009;48(11):1359-1362. doi: 10.1093/rheumatology/kep260 31. Bing Li, Wang P, Li H. The association between TNF-alpha promoter polymorphisms and ankylosing spondilitis: A metaanalysis. Clin Rheumatol. 2010;29(9):983-990. doi: 10.1007/s10067-010-1499-y

31. Chung WT, Choe JY, Jang WC, Park SM, Ahn YC, Yoon IK, et al. Polymorphisms of tumor necrosis factor-α promoter region for susceptibility to HLA-B27-positive ankylosing spondylitis in Korean population. Rheumatol Int. 2011;31(9):1167-1175. doi: 10.1007/s00296-010-1434-1

32. Nossent JC, Sagen-Johnsen S, Bakland G. Tumor necrosis factor-α promoter -308/238 polymorphism association with less severe disease in ankylosing spondylitis is unrelated to serum TNF-α and does not predict TNF inhibitor response. J Rheumatol. 2014;41(8):1675-1682. doi: 10.3899/jrheum.131315

33. Shiau MY, Lo MK, Chang CP, Yang TP, Ho KT, Chang YH. Association of tumour necrosis factor alpha promoter polymorphisms with ankylosing spondylitis in Taiwan. Ann Rheum Dis. 2007;66(4):562-563. doi: 10.1136/ard.2006.065888

34. Manolova I, Ivanova M, Stoilov R, Rashkov R, Stanilova S. Association of single nucleotide polymorphism at position -308 of the tumor necrosis factor-alpha gene with ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis. Biotechnol Biotechnol Equip. 2014;28(6):1108-1114. doi: 10.1080/13102818.2014.972147

35. Hu N, Chen X, Wang S, Yuan G, Wang Q, Shu H, et al. The association of polymorphisms in TNF and ankylosing spondylitis in common population: A meta-analysis. Eur Spine J. 2021;30(6):1402-1410. doi: 10.1007/s00586-021-06845-w

36. Vargas-Alarcón G, Casasola-Vargas J, Rodríguez-Pérez JM, Huerta-Sil G, Pérez-Hernández N, Londoño J, et al. Tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphisms in Mexican patients with spondyloarthritis. Hum Immunol. 2006;67(10):826-832. doi: 10.1016/j.humimm.2006.07.009

37. Yildirim Cetin G, Ganiyusufoglu E, Solmaz D, Cagatay Y, Yılmaz Oner S, Erer B, et al. The rate and significance of type 1/type 2 serum amyloid A protein gene polymorphisms in patients with ankylosing spondylitis and amyloidosis. Amyloid. 2015;22(3):207-208. doi: 10.3109/13506129.2015.1068751

38. Крылов МЮ, Федоров ЕС, Салугина СО. Связь генетического полиморфизма острофазового маркера воспаления rs12218 гена SAA1 с клиническими фенотипами ювенильного идиопатического артрита. Современная ревматология. 2021;15(2):23-28. doi: 10.14412/1996-7012-2021-2-23-28

39. Johnson BD, Kip KE, Marroquin OC, Ridker PM, Kelsey SF, Shaw LJ, et al.; National Heart, Lung, and Blood Institute. Serum amyloid A as a predictor of coronary artery disease and cardiovascular outcome in women: The National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation. 2004;109(6):726-732. doi: 10.1161/01.CIR.0000115516.54550.B1

40. El-Shabrawi Y, Wegscheider BJ, Weger M, Renner W, Posch U, Ulrich S, et al. Polymorphisms within the tumor necrosis factor-alpha promoter region in patients with HLA-B27-associated uveitis: Association with susceptibility and clinical manifestations. Ophthalmology. 2006;113(4):695-700. doi: 10.1016/j.ophtha.2006.01.004

41. Claushuis TA, de Vries MK, van der Weijden MA, Visman IM, Nurmohamed MT, Twisk JW, et al. C-reactive protein polymorphisms influence serum CRP-levels independent of disease activity in ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol. 2015;33(2):159-165.

42. Kasapoğlu Aksoy M, Altan L, Görükmez O, Güner A, Ayar K. The relationship between CRP gene polymorphism (rs2794521, rs3091244), ASDAS-CRP and ASDAS-ESR in ankylosing spondylitis. Mod Rheumatol. 2020;30(4):715-720. doi: 10.1080/14397595.2019.1639916