Связь динамики уровня цитокинов с отдаленными результатами терапии раннего ревматоидного артрита

Цель работы – изучить связь между динамикой уровня цитокинов в ранний период (первые 12 и 24 недели) фармакотерапии ревматоидного артрита (РА) и отдаленными исходами у пациентов с этим заболеванием.
Материал и методы. В анализ было включено 93 пациента с ранним РА. Большинство больных составили женщины (n=77) среднего возраста (58 [49; 66] лет) с ранней стадией болезни (длительность заболевания – 4–11,5 мес.), серопозитивные по IgM ревматоидному фактору (81,7%) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (73,1%), имевшие высокую (59,7%) или умеренную (38,8%) активность заболевания по DAS28-СОЭ.
Концентрацию 27 цитокинов в сыворотке крови, включая интерлейкин (ИЛ) 1β, ИЛ-1 Рa, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15, ИЛ-17, эотаксин, основной фактор роста фибробластов, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофогальный колониестимулирующий фактор, интерферон γ, интерферон-γ-индуцибельный белок, моноцитарный хемотаксический белок 1, макрофагальный белок воспаления 1α и 1β, трансформирующий фактор роста, хемокин, выделяемый Т-клетками при активации, фактор некроза опухоли альфа, васкулоэндотелиальный фактор роста, определяли с помощью мультиплексной технологии хMАР на анализаторе Bio-Plex Array System (BIORAD, США). Повторно клиническое обследование пациентов проводилось через 6 лет.
Результаты. У больных, достигших ремиссии/низкой активности заболевания по SDAI через 6 лет, через 12 недель от начала терапии отмечались более низкие уровни ИЛ-6 (7,7 [7,4; 23,3]) и ИЛ-9 (13,5 [9,1; 18,9]) и через 24 недели от начала лечения – более низкий уровень ИЛ-9 (12,6 [6,8; 16,2]) по сравнению с группой пациентов с умеренной и высокой воспалительной активностью (23,5 [12,4; 69,5], 17,8 [15; 29] и 18,5 [14,2; 22,8] соответственно).
Выводы. Оценка уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-17), иммунорегуляторного цитокина ИЛ-9 позволяет более полно оценить активность заболевания и выявить группу пациентов, нуждающихся в интенсификации терапии.

1. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1

2. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JW, Breedveld FC, Boumpas D, Burmester G, et al.; T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631-637. doi: 10.1136/ard.2009.123919

3. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: российские и международные рекомендации. Научнопрактическая ревматология. 2016;54(5):557-571. [Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: Russian and international guidelines. Nauchcno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(5):557-571 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-557-571

4. Aletaha D. Precision medicine and management of rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2020;110:102405. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102405

5. Archer R, Hock E, Hamilton J, Stevens J, Essat M, Poku E, et al. Assessing prognosis and prediction of treatment response in early rheumatoid arthritis: Systematic reviews. Health Technol Assess. 2018;22(66):1-294. doi: 10.3310/hta22660

6. Насонов ЕЛ, Олюнин ЮА, Лила АМ. Ревматоидный артрит: проблемы ремиссии и резистентности к терапии. Научнопрактическая ревматология. 2018;56(3):263-271. doi: 10.14412/1995-4484-2018-263-271

7. Wu X, Sheng X, Sheng R, Lu H, Xu H. Genetic and clinical markers for predicting treatment responsiveness in rheumatoid arthritis. Front Med. 2019;13(4):411-419. doi: 10.1007/s11684-018-0659-3

8. Takeuchi T. Biomarkers as a treatment guide in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 2018;186:59-62. doi: 10.1016/j.clim.2017.07.019

9. Aletaha D, Alasti F, Smolen JS. Optimisation of a treat-to-target approach in rheumatoid arthritis: Strategies for the 3-month time point. Ann Rheum Dis. 2016;75(8):1479-1485. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208324

10. Aletaha D, Funovits J, Keystone EC, Smolen JS. Disease activity early in the course of treatment predicts response to therapy after one year in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 2007;56(10):3226-3235. doi: 10.1002/art.22943

11. Smolen JS, van Vollenhoven RF, Florentinus S, Chen S, Suboticki JL, Kavanaugh A. Predictors of disease activity and structural progression after treatment with adalimumab plus methotrexate or continued methotrexate monotherapy in patients with early rheumatoid arthritis and suboptimal response to methotrexate. Ann Rheum Dis. 2018;77(11):1566-1572. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-213502

12. van der Heijde D, Keystone EC, Curtis JR, Landewé RB, Schiff MH, Khanna D, et al. Timing and magnitude of initial change in disease activity score 28 predicts the likelihood of achieving low disease activity at 1 year in rheumatoid arthritis patients treated with certolizumab pegol: A post-hoc analysis of the RAPID 1 trial. J Rheumatol. 2012;39(7):1326-1333. doi: 10.3899/jrheum.111171

13. Schipper L, Fransen J, Den Broeder A, Riel P. Time to achieve remission determines to be in remission. Arthritis Res Ther. 2010;12:97. doi: 10.1186/ar3027

14. Akdemir G, Heimans L, Bergstra SA, Goekoop RJ, van Oosterhout M, van Groenendael JHLM, et al. Clinical and radiological outcomes of 5-year drug-free remission-steered treatment in patients with early arthritis: IMPROVED study. Ann Rheum Dis. 2018;77(1):111-118. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211375

15. Verstappen M, Niemantsverdriet E, Matthijssen XME, le Cessie S, van der Helm-van Mil AHM. Early DAS response after DMARDstart increases probability of achieving sustained DMARD-free remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):276. doi: 10.1186/s13075-020-02368-9

16. Curtis JR, Yang S, Chen L, Park GS, Bitman B, Wang B, et al. Predicting low disease activity and remission using early treatment response to antitumour necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis: Exploratory analyses from the TEMPO trial. Ann Rheum Dis. 2012;71(2):206-212. doi: 10.1136/ard.2011.153551

17. Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Сатыбалдыев АМ, Лучихина ЕЛ, Лукина ГВ, Николенко МВ, и др. Ревматоидный артрит в Российской Федерации по данным Российского регистра больных артритом (сообщение I). Научно-практическая ревматология. 2015;53(5):472-484. doi: 10.14412/1995-4484-2015-472-484

18. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ, Гриднева ГС, Лукина ГВ, Канонирова МА, и др. Применение подкожной формы метотрексата для лечения больных активным ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА). Научнопрактическая ревматология. 2016;54(2):138-144. doi: 10.14412/1995-4484-2016-138-144

19. Рыбакова ВВ, Авдеева АС, Дибров ДА, Насонов ЕЛ. Отдаленные результаты интенсивной терапии раннего ревматоидного артрита в дебюте заболевания (по данным Российского регистра ОРЕЛ). Научно-практическая ревматология. 2021;59(3):269-274. doi: 10.47360/1995-4484-2021-269-274

20. Rybakova V, Avdeeva A, Olyunin Y, Nasonov E. Long-term results of T2T therapy initiated at the onset of rheumatoid arthritis (data from OREL registry). Ann Rheum Dis. 2021;80:1134. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-eular.1552

21. Новиков АА, Александрова ЕН, Насонов Е.Л. Создание и применение диагностического индекса, основанного на многопараметрическом анализе биомаркеров, для определения активности ревматоидного артрита. Научнопрактическая ревматология. 2014;52(1):72-78. doi: 10.14412/1995-4484-2014-72-78

22. Авдеева АС, Новиков АА, Александрова ЕН, Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Насонов ЕЛ. Динамика уровней цитокинов на фоне терапии метотрексатом и адалимумабом у пациентов с ранним ревматоидным артритом (исследование РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):254-262. doi: 10.14412/1995-4484-2014-254-262

23. Авдеева АС, Новиков АА, Александрова ЕН, Каратеев ДЕ, Смирнов АВ, Лучихина ЕЛ, и др. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):385-390 doi: 10.14412/1995-4484-2015-385-390

24. Alex P, Szodoray P, Knowlton N, Dozmorov IM, Turner M, Frank MB, et al. Multiplex serum cytokine monitoring as a prognostic tool in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25(4):584-592.

25. Burska A, Boissinot M, Ponchel F. Cytokines as biomarkers in rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2014;2014:545493. doi: 10.1155/2014/545493

26. Luedders BA, Johnson TM, Sayles H, Thiele GM, Mikuls TR, O’Dell JR, et al. Predictive ability, validity, and responsiveness of the multi-biomarker disease activity score in patients with rheumatoid arthritis initiating methotrexate. Semin Arthritis Rheum. 2020;50(5):1058-1063. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.05.019

27. Liu C, Chu D, Kalantar-Zadeh K, George J, Young HA, Liu G. Cytokines: From clinical significance to quantification. Adv Sci (Weinh). 2021;8(15):2004433. doi: 10.1002/advs.202004433

28. Laborde CM, Castro-Santos P, Díaz-Peña R. Contribution of multiplex immunoassays to rheumatoid arthritis management: From biomarker discovery to personalized medicine. J Pers Med. 2020;10(4):202. doi: 10.3390/jpm10040202

29. Li S, Song G, Bai Y, Song N, Zhao J, Liu J, et al. Applications of protein microarrays in biomarker discovery for autoimmune diseases. Front Immunol. 2021;12:645632. doi: 10.3389/fimmu.2021.645632

30. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, Funovits J, Felson DT, Bingham CO 3rd, et al. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: An American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581. doi: 10.1002/art.27584

31. Насонов ЕЛ (ред.). Ревматология. Клинические рекомендации. М.:ГЭОТАР-Медиа;2010.

32. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Муравьев ЮВ, Демидова НВ, Гринева ГИ, Новикова ДС, и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):117-125. doi: 10.14412/1995-4484-2013-637

33. Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ, Гриднева ГС, Канонирова МА, Муравьев ЮВ, и др. Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА): результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев. Научно-практическая ревматология. 2014;52(6):607-614. doi: 10.14412/1995-4484-2014-607-614

34. Romão VC, Vital EM, Fonseca JE, Buch MH. Right drug, right patient, right time: Aspiration or future promise for biologics in rheumatoid arthritis? Arthritis Res Ther. 2017;19(1):239. doi: 10.1186/s13075-017-1445-3

35. Robinson WH, Lindstrom TM, Cheung RK, Sokolove J. Mechanistic biomarkers for clinical decision making in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(5):267-276. doi: 10.1038/nrrheum.2013.14

36. Ridgley LA, Anderson AE, Pratt AG. What are the dominant cytokines in early rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol. 2018;30(2):207-214. doi: 10.1097/BOR.0000000000000470

37. Авдеева АС. ИФНγ-индуцируемый белок 10 (IP-10) при ревматоидном артрите: обзор литературы и собственные данные. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):655-661. doi: 10.14412/1995-4484-2017-655-661

38. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):452-461. doi: 10.14412/1995-4484-2019-452-461

39. Насонов ЕЛ. Новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний: фокус на ингибиторы интерлейкина 17. Научно-практическая ревматология. 2017;55(1):68-86. doi: 10.14412/1995-4484-2017-68-86

40. Насонов ЕЛ, Лила АМ. Ингибиция интерлейкина 6 при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: достижения, перспективы и надежды. Научно-практическая ревматология. 2017;55(6):590-599. doi: 10.14412/1995-4484-2017-590-599

41. Taams LS. Interleukin-17 in rheumatoid arthritis: Trials and tribulations. J Exp Med. 2020;217(3):e20192048. doi: 10.1084/jem.20192048

42. Takeuchi T, Yoshida H, Tanaka S. Role of interleukin-6 in bone destruction and bone repair in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 2021;20(9):102884. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102884

43. Ciccia F, Guggino G, Rizzo A, Manzo A, Vitolo B, La Manna MP, et al. Potential involvement of IL-9 and Th9 cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2015;54(12):2264-2272. doi: 10.1093/rheumatology/kev252

44. Straub RH, Müller-Ladner U, Lichtinger T, Schölmerich J, Menninger H, Lang B. Decrease of interleukin 6 during the first 12 months is a prognostic marker for clinical outcome during 36 months treatment with disease-modifying anti-rheumatic drugs. Br J Rheumatol. 1997;36(12):1298-1303. doi: 10.1093/rheumatology/36.12.1298

45. Ma MHY, Defranoux N, Li W, Sasso EH, Ibrahim F, Scott DL, et al. A multi-biomarker disease activity score can predict sustained remission in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):158. doi: 10.1186/s13075-020-02240-w

46. Aizu M, Mizushima I, Nakazaki S, Nakashima A, Kato T, Murayama T, et al. Changes in serum interleukin-6 levels as possible predictor of efficacy of tocilizumab treatment in rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2018;28(4):592-598. doi: 10.1080/14397595.2017.1370766

47. Shi R, Chen M, Litifu B. Serum interleukin-6 and survivin levels predict clinical response to etanercept treatment in patients with established rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2018;28(1):126-132. doi: 10.1080/14397595.2017.1317384

48. Boyapati A, Schwartzman S, Msihid J, Choy E, Genovese MC, Burmester GR, et al. Association of high serum interleukin-6 levels with severe progression of rheumatoid arthritis and increased treatment response differentiating sarilumab from adalimumab or methotrexate in a post hoc analysis. Arthritis Rheumatol. 2020;72(9):1456-1466. doi: 10.1002/art.41299

49. Rajaei E, Mowla K, Hayati Q, Ghorbani A, Dargahi-Malamir M, Hesam S, et al. Evaluating the relationship between serum level of interleukin-6 and rheumatoid arthritis severity and disease activity. Curr Rheumatol Rev. 2020;16(3):249-255. doi: 10.2174/1573397115666190206144223

50. Nishina N, Kaneko Y, Kameda H, Kuwana M, Takeuchi T. Reduction of plasma IL-6 but not TNF-α by methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: a potential biomarker for radiographic progression. Clin Rheumatol. 2013;32(11):1661-1666. doi: 10.1007/s10067-013-2309-0

51. Ferraccioli G, Tolusso B, Bobbio-Pallavicini F, Gremese E, Ravagnani V, Benucci M, et al. Biomarkers of good EULAR response to the B cell depletion therapy in all seropositive rheumatoid arthritis patients: clues for the pathogenesis. PLoS One. 2012;7(7):e40362. doi: 10.1371/journal.pone.0040362

52. Hayashi S, Suzuki K, Yoshimoto K, Takeshita M, Kurasawa T, Yamaoka K, et al. Early prognostic factors associated with the efficacy of infliximab treatment for patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate. Rheumatol Ther. 2016;3(1):155-166. doi: 10.1007/s40744-015-0022-y

53. Takasugi K, Nishida K, Natsumeda M, Yamashita M, Yamamoto W, Ezawa K. IL-6 is an independent predictive factor of drug survival after dose escalation of infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2018;28(3):452-460. doi: 10.1080/14397595.2017.1361802

54. Gottenberg JE, Dayer JM, Lukas C, Ducot B, Chiocchia G, Cantagrel A, et al. Serum IL-6 and IL-21 are associated with markers of B cell activation and structural progression in early rheumatoid arthritis: Results from the ESPOIR cohort. Ann Rheum Dis. 2012;71(7):1243-1248. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200975

55. Baillet A, Gossec L, Paternotte S, Etcheto A, Combe B, Meyer O, et al. Evaluation of serum interleukin-6 level as a surrogate marker of synovial inflammation and as a factor of structural progression in early rheumatoid arthritis: Results from a French national multicenter cohort. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015;67(7):905-912. doi: 10.1002/acr.22513

56. Алексеева ОГ, Новиков АА, Северинова МВ, Авдеева АС, Александрова ЕН, Лучихина ЕЛ, и др. Динамика уровня биомаркеров и ультразвуковые признаки воспаления у пациентов с ревматоидным артритом. Научнопрактическая ревматология. 2015;53(5):485-492. doi: 10.14412/1995-4484-2015-485-492

57. Kondo Y, Kaneko Y, Sugiura H, Matsumoto S, Nishina N, Kuwana M, et al. Pre-treatment interleukin-6 levels strongly affect bone erosion progression and repair detected by magnetic resonance imaging in rheumatoid arthritis patients. Rheumatology (Oxford). 2017;56(7):1089-1094. doi: 10.1093/rheumatology/kex046

58. van Hamburg JP, Tas SW. Molecular mechanisms underpinning T helper 17 cell heterogeneity and functions in rheumatoid arthritis. J Autoimmun. 2018;87:69-81. doi: 10.1016/j.jaut.2017.12.006

59. Zhang B, Jiang W. IL-1β, IL-17A, CRP and biologics history might serve as potential markers for clinical response to etanercept in rheumatoid arthritis patients. Inflammopharmacology. 2019;27(6):1123-1130. doi: 10.1007/s10787-019-00624-2

60. Chen DY, Chen YM, Chen HH, Hsieh CW, Lin CC, Lan JL. Increasing levels of circulating Th17 cells and interleukin-17 in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to anti-TNF-α therapy. Arthritis Res Ther. 2011;13(4):R126. doi: 10.1186/ar3431

61. McDonald S, Reed R, Baricevic-Jones I; Biologics in Rheumatoid Arthritis Genetics and Genomics Study Syndicate; Ling S, Plant D, et al. Can serum interleukin-17 and interleukin-10 levels predict response to biologic treatments in patients with rheumatoid arthritis? Rheumatology (Oxford). 2019;58(10):1872-1873. doi: 10.1093/rheumatology/kez147

62. Sikorska D, Rutkowski R, Łuczak J, Samborski W, Witowski J. No effect of anti-TNF-α treatment on serum IL-17 in patients with rheumatoid arthritis. Cent Eur J Immunol. 2018;43(3):270-275. doi: 10.5114/ceji.2018.80045

63. Alzabin S, Abraham SM, Taher TE, Palfreeman A, Hull D, McNamee K, et al. Incomplete response of inflammatory arthritis to TNFα blockade is associated with the Th17 pathway. Ann Rheum Dis. 2012;71(10):1741-1748. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201024

64. Lee SJ, Park W, Park SH, Shim SC, Baek HJ, Yoo DH, et al. Low baseline interleukin-17A levels are associated with better treatment response at 12 weeks to tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis patients. J Immunol Res. 2015;2015:487230. doi: 10.1155/2015/487230

65. Lubberts E. The IL-23-IL-17 axis in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(10):562. doi: 10.1038/nrrheum.2015.128

66. Coutant F, Miossec P. Evolving concepts of the pathogenesis of rheumatoid arthritis with focus on the early and late stages. Curr Opin Rheumatol. 2020;32(1):57-63. doi: 10.1097/BOR.0000000000000664

67. Han BK, Kuzin I, Gaughan JP, Olsen NJ, Bottaro A. Baseline CXCL10 and CXCL13 levels are predictive biomarkers for tumor necrosis factor inhibitor therapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: A pilot, prospective study. Arthritis Res Ther. 2016;18:93. doi: 10.1186/s13075-016-0995-0

68. Eriksson C, Rantapää-Dahlqvist S, Sundqvist KG. Changes in chemokines and their receptors in blood during treatment with the TNF inhibitor infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2013;42(4):260-265. doi: 10.3109/03009742.2012.754937

69. Yukawa K, Mokuda S, Kohno H, Oi K, Kuranobu T, Tokunaga T, et al. Serum CXCL10 levels are associated with better responses to abatacept treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2020;38(5):956-963.

70. van Hooij A, Boeters DM, Tjon Kon Fat EM, van den Eeden SJF, Corstjens PLAM, van der Helm-van Mil AHM, et al. Longitudinal IP-10 serum levels are associated with the course of disease activity and remission in patients with rheumatoid arthritis. Clin Vaccine Immunol. 2017;24(8):e00060-17. doi: 10.1128/CVI.00060-17

71. Chen J, Doyle TJ, Liu Y, Aggarwal R, Wang X, Shi Y, et al. Biomarkers of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol. 2015;67(1):28-38. doi: 10.1002/art.38904

72. Dantas AT, Marques CD, da Rocha Junior LF, Cavalcanti MB, Gonçalves SM, Cardoso PR, et al. Increased serum interleukin-9 levels in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus: Pathogenic role or just an epiphenomenon? Dis Markers. 2015;2015:519638. doi: 10.1155/2015/519638

73. Rauber S, Luber M, Weber S, Maul L, Soare A, Wohlfahrt T, et al. Resolution of inflammation by interleukin-9-producing type 2 innate lymphoid cells. Nat Med. 2017;23(8):938-944. doi: 10.1038/nm.4373