Различное клиническое значение антител к цитруллинированным белкам при ревматоидном артрите

Цель исследования – оценить взаимосвязь антител к цитруллинированным белкам (АЦБ) с активностью заболевания, развитием деструктивных изменений в суставах, а также динамику на фоне различных схем терапии.

Материал и методы. В исследование включено 232 пациента с диагнозом ревматоидный артрит (РА); в динамике было обследовано 187 пациентов из которых 90 имели раннюю стадию заболевания и 142 – развернутую.

Результаты. Среди пациентов с ранним РА высокопозитивный уровень антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) отмечался у 77 (85,6%), высокопозитивный уровень антител к модифицированному цитруллинированному виментину (АМЦВ) – у 29 (70,7%) пациентов. Выявлялась позитивная корреляционная взаимосвязь АМЦВ с оценкой по DAS28 (r=0,4; p=0,04). Среди пациентов с развернутым РА высокопозитивный уровень АЦЦП отмечался у 78 (80,4%) больных, АМЦВ – у 70 (79,5%). Отмечалась положительная корреляционная взаимосвязь концентрации АМЦВ с оценками по SDAI (r=0,4; p=0,02), CDAI (r=0,4; p=0,02). Статистически значимых корреляционных взаимосвязей уровня АЦЦП с индексами активности и острофазовыми показателями не обнаружено как в группе раннего, так и в группе развернутого РА. Среди пациентов, высокопозитивных по АМЦВ (n=79), отмечалось более высокое значение суммарного счета Sharp (96,5 (65,0–122,0)) по сравнению с негативными или низкопозитивными (n=27) больными (57,0 (31,0– 88,0); p<0,05). Уровень АМЦВ статистически значимо снижался на фоне терапии ритуксимабом и толицизумабом через 12 и 24 недели; концентрация АЦЦП оставалась высокой на всем протяжении лечения.

Заключение. Уровень АМЦВ коррелирует с воспалительной активностью, развитием деструкции костной ткани, снижается на фоне терапии. АЦЦП является более стабильным показателем, имеет важное значение для диагностики заболевания, незначительно изменяется на фоне терапии и не требует мониторинга.

1. Насонов ЕЛ. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):277-294. doi: 10.14412/1995-4484-2017-277294

2. Cantagrel A, Degboe Y. New autoantibodies associated with rheumatoid arthritis recognize posttranslationally modified self-protein. Joint Bone Spain. 2016;83:11-17. doi: 10.1016/j.jbspin.2015.10.003

3. Mastrangelo A, Colasanti T, Barbati C, Pecani A, Sabatinelli D, Pendolino M, et al. The role of posttranslational protein modifications in rheumatological diseases: Focus on rheumatoid arthritis. J Immunol Res. 2015;2015:712490. doi: 10.1155/2015/712490

4. Darrah E, Andrade F. Citrullination, and carbamylation, and malondialdehyde-acetaldehyde! Oh My! Entering the forest of autoantigen modifications in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2015;67:604-608. doi: 10.1002/art.38970

5. Насонов ЕЛ, Александрова ЕН. Современные стандарты лабораторной диагностики ревматических заболеваний: Клинические рекомендации. М.:ЗАО БиоХимМак;2006.

6. Wiik AS, Gordon TP, Kavanaugh AF, Lahita RG, Reeves W, van Venrooij WJ, et al.; IUIS/WHO/AF/CDC Committee for the Standardization of Autoantibodies in Rheumatic and Related Diseases. Cutting edge diagnostics in rheumatology: The role of patients, clinicians, and laboratory scientists in optimizing the use of autoimmune serology. Arthritis Rheum. 2004;51(2):291-298. doi: 10.1002/art.20229

7. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, Tsuji G, Nakazawa T, Kawano S, et al. Meta-analysis: Diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med. 2007;146(11):797-808. doi: 10.7326/00034819-146-11-200706050-00008

8. Vossenaar ER, Després N, Lapointe E, van der Heijden A, Lora M, Senshu T, et al. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin. Arthritis Res Ther. 2004;6(2):R142-R150. doi: 10.1186/ar1149

9. Meroni PL, De Angelis V, Tedesco F. Future trends. In: Shoenfeld Y, Gershwin ME, Meroni PL. Autoantibodies; 2nd ed. Oxford: Elsevier B.V.; 2007:823-825.

10. Willemze A, Trouw LA, Toes RE, Huizinga TWJ. The influence of ACPA status and characteristics on the course of RA. Nat Rev Rheumatol. 2012;8:114-152. doi: 10.1038/nrrheum.2011;204

11. Kuller LH, Mackey RH, Walitt BT, Deane KD, Holers VM, Robinson WH, et al. Determinants of mortality among postmenopausal women in the women’s health initiative who report rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014;66(3):497-507. doi: 10.1002/art.38268

12. Humphreys JH, van Nies JA, Chipping J, Marshall T, van der Helm-van Mil AH, Symmons DP, et al. Rheumatoid factor and anti-citrullinated protein antibody positivity, but not level, are associated with increased mortality in patients with rheumatoid arthritis: Results from two large independent cohorts. Arthritis Res Ther. 2014;16(6):483. doi: 10.1186/s13075-014-0483-3

13. Sakkas LI, Bogdanos DP, Katsiari C, Platsoucas CD. Anticitrullinated peptide as autoantigen in rheumatoid arthritis – Relevance to treatment. Autoimmune Rev. 2014;13:1114-1120. doi: 10.1016/j.autrev.2014.08.012

14. Новиков АА, Александрова ЕН, Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Демидова НВ, Черкасова МВ, и др. Диагностическое значение антител к модифицированному цитруллинированному виментину при раннем ревматоидном артрите. Клиническая лабораторная диагностика. 2008;8:27-28.

15. Koning F, Thomas R, Rossjohn J, Toes RE. Coeliac disease and rheumatoid arthritis: simmilar mechanisms, different antigens. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:450-461. doi: 10.1038/nrrheum.2015.59

16. Schett G, Emery P, Tanaka Y, Burmester G, Pisetsky DS, Naredo E, et al. Tapering biologic and conventional DMARD therapy in rheumatoid arthritis: Current evidence and future directions. Ann Rheum Dis. 2016;75(8):1428-1437. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209201

17. Tsiakalos A, Avgoustidis N, Moutsopoulos H. Rituximab therapy in Greek patients with rheumatoid arthritis. Biologics Targets Ther. 2008;2:911-916. doi: 10.2147/btt.s3939

18. Toubi E, Kessel A, Slobodin G, Boulman N, Pavlotzky E, Zisman D, et al. Changes in macrophage function after rituximab treatment in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2007;66(6):818-820. doi: 10.1136/ard.2006.062505

19. Vizioli C, Viana V, Ribeiro A. Auto-antibody titers for monitoring rituximab therapy in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;Suppl 3:667.

20. Sato M, Takemura M, Shimizu KA. B0312 Effect of tocilizumab on anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid factor in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;71:655.

21. Klareskog L, Catrina AI, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2009;373:659-672.

22. Kerkman PF, Fabre E, van der Voort EI, Zaldumbide A, Rombouts Y, Rispens T, et al. Identification and characterisation of citrullinated antigen-specific B cells in peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2016;75(6):1170-1176. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-207182

23. Aletaha D, Blüml S. Therapeutic implications of autoantibodies in rheumatoid arthritis. RMD Open. 2016;2:e000009. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000009

24. Bang H, Egerer K, Gauliard A, Luthke K, Rudolph PE, Fredenhagen G, et al. Mutation and citrullination modifies vimentin to a novel autoantigen for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007;56:2503-2511. doi: 10.1002/art.22817

25. Roland P, Mignot S, Bruns A. Antibodies to mutated citrullinated vimentin for diagnosing rheumatoid arthritis in anti-CCP-negative patients and for monitoring infliximab therapy. Arthritis Res Ther. 2008;10:R142. doi: 10.1186/ar2570

26. Ursum J, Bos WH, van de Stadt RJ, Dijkmans BA, van Schaardenburg D. Different properties of ACPA and IgM-RF derived from a large dataset: Further evidence of two distinct autoantibody systems. Arthritis Res Ther. 2009;11(3):R75. doi: 10.1186/ar2704

27. Zimmermann C, Hoefler E, Steiner G. Diagnostic value of antiCCP and anti-mutated citrullinated vimentin (MCV) testing in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2008;67(Suppl II):149.

28. Cambridge G, Stohl W, Leandro MJ, Migone TS, Hilbert DM, Edwards JC. Circulating levels of B lymphocyte stimulator in patients with rheumatoid arthritis following rituximab treatment: Relationships with B cell depletion, circulating antibodies, and clinical relapse. Arthritis Rheum. 2006;54(3):723-732. doi: 10.1002/art.21650

29. Wunderlich C, Oliviera I, Figueiredo C, Rech J, Schett G. Effects of DMARDs on citrullinated peptide autoantibody levels in RA patients – A longitudinal analysis DMARD effects on anti-CCP2 antibodies levels. Semin Arthritis Rheum. 2017;46(6):709-714. doi: 10.1016/j.semarthrit.2016.09.011

30. Khandpur R, Carmona-Rivera C, Vivekanandan-Giri A, Gizinski A, Yalavarthi S, Knight JS, et al. NETs are a source of citrullinated autoantigens and stimulate inflammatory responses in rheumatoid arthritis. Sci Transl Med. 2013;5(178):178ra40. doi: 10.1126/scitranslmed.3005580

31. Harre U, Georgess D, Bang H, Bozec A, Axmann R, Ossipova E, et al. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 2012;122(5):1791-1802. doi: 10.1172/JCI60975

32. Harre U, Lang SC, Pfeifle R, Rombouts Y, Frühbeißer S, Amara K, et al. Glycosylation of immunoglobulin G determines osteoclast differentiation and bone loss. Nat Commun. 2015;6:6651. doi: 10.1038/ncomms7651

33. Krishnamurthy A, Joshua V, Haj Hensvold A, Jin T, Sun M, Viv ar N, et al. Identification of a novel chemokine-dependent molecular mechanism underlying rheumatoid arthritis-associated autoantibody-mediated bone loss. Ann Rheum Dis. 2016;75(4):721729. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208093

34. T itcombe PJ, Amara K, Barsness LO, Zhang N, Krishnamurthy A, Shmagel A, et al. A2.33 Citrullinated self antigen-specific blood B cells carry cross-reactive immunoglobulins with effector potential. Ann Rheum Dis. 2016;75:A28.2-A29. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209124.68

35. Sur Chowdhury C, Giaglis S, Walker UA, Buser A, Hahn S, Hasler P. Enhanced neutrophil extracellular trap generation in rheumatoid arthritis: Analysis of underlying signal transduction pathways and potential diagnostic utility. Arthritis Res Ther. 2014;16(3):R122. doi: 10.1186/ar4579

36. Zhang ZJ, Cao DL, Zhang X, Ji RR, Gao YJ. Chemokine contribution to neuropathic pain: respective induction of CXCL1 and CXCR2 in spinal cord astrocytes and neurons. Pain. 2013;154:2185-2197. doi: 10.1016/j.pain.2013.07.002

37. Syversen SW, Goll GL, van der Heijde D, Landewé R, Lie BA, Odegård S, et al. Prediction of radiographic progression in rheumatoid arthritis and the role of antibodies against mutated citrullinated vimentin: Results from a 10-year prospective study. Ann Rheum Dis. 2010;69(2):345-351. doi: 10.1136/ard.2009.113092

38. Ebrahimi-Rad M, Khatami S, Akhbari H, MahmoudzadehNiknam H, Valadbeigi S, Mahmoudi M, et al. Evaluation of autoantibodies against vimentin and α-enolase in rheumatoid arthritis patients. Reumatologia. 2020;58(6):350-356. doi: 10.5114/reum.2020.101276

39. Mansour HE, Metwaly KM, Hassan IA, Elshamy HA, Elbeblawy MM. Antibodies to mutated citrullinated vimentin in rheumatoid arthritis: Diagnostic value, association with radiological damage and axial skeleton affection. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2010;3:33-42. doi: 10.4137/cmamd.s4827

40. Boire G, Cossette P, de Brum-Fernandes AJ, Liang P, Niyonsenga T, Zhou ZJ, et al. Anti-Sa antibodies and antibodies against cyclic citrullinated peptide are not equivalent as predictors of severe outcomes in patients with recent-onset polyarthritis. Arthritis Res Ther. 2005;7(3):R592-R603. doi: 10.1186/ar1719