Антитела к домену I β 2-гликопротеина 1 у пациентов с антифосфолипидным синдромом и системной красной волчанкой

Цель исследования – определить клиническую значимость IgG-антител к домену I β2 -гликопротеина 1 (анти-β2 -ГП1DI), не входящих в классификационные критерии, при антифосфолипидном синдроме (АФС) в сочетании с системной красной волчанкой (СКВ) и при первичном АФС (пАФС).

Материалы и методы. В основную группу были включены 187 пациентов, имевших пАФС, АФС в сочетании с СКВ либо СКВ без АФС: 52 пациента – с пАФС; 12 – с «вероятным» АФС; 59 – с СКВ+АФС; 64 – с СКВ без АФС. В группу сравнения вошли 49 пациентов с амбулаторного приёма с направительным диагнозом АФС, который не был подтвержден. 100 относительно здоровых лиц составили группу контроля. Пациентам с пАФС, АФС+СКВ и СКВ без АФС проводилось определение IgG/IgM-антител к кардиолипину и IgG/IgMантител к β2 -гликопротеину 1 с использованием иммуноферментного анализа. У всех пациентов и в группе контроля определялось содержание IgG анти-β2 -ГП1DI с помощью хемилюминесцентного анализа.

Результаты. IgG анти-β2 -ГП1DI выявлялись у 37 (71%) из 52 пациентов с первичным пАФС, у 6 (50%) из 12 пациентов с вероятным АФС, у 42 (71%) из 59 пациентов с СКВ+АФС, у 17 (26%) из 64 пациентов с СКВ, у 1 (2%) пациента из группы сравнения и ни у одного – из группы контроля. При пАФС и СКВ+АФС IgG анти-β2 -ГП1DI встречались статистически значимо чаще, чем при СКВ без АФС (р=0,0002 и р=0,0001 соответственно). Выявлена взаимосвязь анти-β2 -ГП1DI с клиническими проявлениями АФС (тромбозами (р=0,001) и акушерской патологией (р=0,04)). Позитивные значения IgG антиβ2 -ГП1DI статистически значимо чаще выявлялись у пациентов с артериальными тромбозами (р=0,002) и с акушерской патологией на поздних сроках гестации (р=0,01). Отмечается высокая специфичность анти-β2 -ГП1DI для диагноза и клинических проявлений АФС несмотря на низкую чувствительность: специфичность для тромбозов составила 84%, для акушерской патологии – 94%, для диагноза АФС – 89%. Изолированная позитивность по IgG анти-β2 -ГП1DI выявлялась редко (в 2% случаев) и не ассоциировалась с проявлениями АФС.

Заключение. Частота выявления IgG анти-β2 -ГП1DI у пациентов с АФС была выше, чем при СКВ без АФС, в группе сравнения и в контроле. Позитивные значения IgG анти-β2 -ГП1DI статистически значимо ассоциировались с тромботическими осложнениями и с акушерской патологией. Специфичность IgG анти-β2 - ГП1DI для АФС и его клинических проявлений (тромбозов и акушерской патологии) была выше чувствительности и составляла 89%, 84% и 94% соответственно. 

1. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome. Lancet. 2010;376(9751):1498-1509. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60709-X

2. Насонов ЕЛ (ред.). Антифосфолипидный синдром. М.:Литтерра;2004.

3. Решетняк ТМ, Чельдиева ФА, Нурбаева КС, Лила АМ, Насонов ЕЛ. Антифосфолипидный синдром: диагностика, механизм развития, вопросы терапии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2020;(4):4-21. doi: 10.25555/THR.2020.4.0940

4. Решетняк ТМ. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления (лекция). Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):56-71. doi: 10.14412/1995-4484-2014-56-71

5. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x

6. Devreese KMJ, Ortel TL, Pengo V, de Laat B; Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibodies. Laboratory criteria for antiphospholipid syndrome: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;16(4):809-813. doi: 10.1111/jth.13976

7. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2010;8(2):237-242. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03674.x

8. Vandevelde A, Devreese KMJ. Laboratory diagnosis of antiphospholipid syndrome: Insights and hindrances. J Clin Med. 2022;11(8):2164. doi: 10.3390/jcm11082164

9. Devreese KMJ, Zuily S, Meroni PL. Role of antiphospholipid antibodies in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. J Transl Autoimmun. 2021;4:100134. doi: 10.1016/j.jtauto.2021.100134

10. de Laat B, Derksen RH, Urbanus RT, de Groot PG. IgG antibodies that recognize epitope Gly40-Arg43 in domain I of beta 2-glycoprotein I cause LAC, and their presence correlates strongly with thrombosis. Blood. 2005;105(4):1540-1545. doi: 10.1182/ blood-2004-09-3387

11. Yin D, de Laat B, Devreese KMJ, Kelchtermans H. The clinical value of assays detecting antibodies against domain I of β2-glycoprotein I in the antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2018;17(12):1210-1218. doi: 10.1016/j.autrev.2018.06.011

12. De Craemer AS, Musial J, Devreese KM. Role of antidomain 1-β2 glycoprotein I antibodies in the diagnosis and risk stratification of antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2016;14(9):1779-1787. doi: 10.1111/jth.13389

13. Pengo V, Ruffatti A, Tonello M, Cuffaro S, Banzato A, Bison E, et al. Antiphospholipid syndrome: antibodies to domain 1 of β2-glyco protein 1 correctly classify patients at risk. J Thromb Haemost. 2015;13(5):782-787. doi: 10.1111/jth.12865

14. Yin D, Chayoua W, Kelchtermans H, de Groot PG, Moore GW, Gris JC, et al. Detection of anti-domain I antibodies by chemiluminescence enables the identification of high-risk antiphospholipid syndrome patients: A multicenter multiplatform study. J Thromb Haemost. 2020;18(2):463-478. doi: 10.1111/jth.14682

15. Nascimento IS, Radin M, Gândara APR, Sciascia S, de Andrade DCO. Global antiphospholipid syndrome score and anti-ß2-glycoprotein I domain I for thrombotic risk stratification in antiphospholipid syndrome: A four-year prospective study. Lupus. 2020;29(7):676-685. doi: 10.1177/0961203320916527

16. Radin M, Cecchi I, Roccatello D, Meroni PL, Sciascia S. Prevalence and thrombotic risk assessment of anti-β2 glycoprotein I domain I antibodies: A systematic review. Semin Thromb Hemost. 2018;44(5):466-474. doi: 10.1055/s-0037-1603936

17. Zuily S, de Laat B, Guillemin F, Kelchtermans H, MagyBertrand N, Desmurs-Clavel H, et al. Anti-domain I β2-glycoprotein I antibodies and activated protein C resistance predict thrombosis in antiphospholipid syndrome: TAC(I)T study. J Appl Lab Med. 2020;5(6):1242-1252. doi: 10.1093/jalm/jfaa072

18. Chighizola CB, Pregnolato F, Andreoli L, Bodio C, Cesana L, Comerio C, et al. Beyond thrombosis: Anti-β2GPI domain 1 antibodies identify late pregnancy morbidity in anti-phospholipid syndrome. J Autoimmun. 2018;90:76-83. doi: 10.1016/j.jaut.2018.02.002

19. Iwaniec T, Kaczor MP, Celińska-Löwenhoff M, Polański S, Musiał J. Clinical significance of anti-domain 1 β2-glycoprotein I antibodies in antiphospholipid syndrome. Thromb Res. 2017;153: 90-94. doi: 10.1016/j.thromres.2017.02.019

20. Pignatelli P, Ettorre E, Menichelli D, Pani A, Violi F, Pastori D. Seronegative antiphospholipid syndrome: refining the value of “non-criteria” antibodies for diagnosis and clinical management. Haemato logica. 2020;105(3):562-572. doi: 10.3324/haematol. 2019.221945

21. Bradacova P, Slavik L, Ulehlova J, Skoumalova A, Ullrychova J, Prochazkova J, et al. Current promising biomarkers and methods in the diagnostics of antiphospholipid syndrome: A review. Biomedicines. 2021;9(2):166. doi: 10.3390/biomedicines9020166

22. Jiang D, Lim W, Crowther M, Garcia D. A systematic review of the association between anti-β-2 glycoprotein I antibodies and APS manifestations. Blood Adv. 2021;5(20):3931-3936. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005205

23. Meroni PL, Borghi MO, Raschi E, Tedesco F. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: Understanding the antibodies. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(6):330-339. doi: 10.1038/nrrheum.2011.52

24. Палькеева МЕ, Сидорова МВ, Кузнецова ТВ, Кобылянский АГ, Тищенко ВА, Насонов ЕЛ, и др. Синтез и исследование антигенных свой ств пептидных фрагментов бета2-гликопротеина-1. Биоорганическая химия. 1996;9:678- 685.

25. McDonnell T, Wincup C, Buchholz I, Pericleous C, Giles I, Ripoll V, et al. The role of beta-2-glycoprotein I in health and disease associating structure with function: More than just APS. Blood Rev. 2020;39:100610. doi: 10.1016/j.blre.2019.100610

26. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40(9):1725. doi: 10.1002/art.1780400928

27. Корнеенков АА, Рязанцев СВ, Вяземская ЕЭ. Вычисление и интерпретация показателей информативности диагностических медицинских технологий. Медицинский совет. 2019; (20):45-51. doi: 10.21518/2079-701X-2019-20-45-51

28. Флетчер Р, Флетчер С, Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.:МедиаСфера;1998.

29. Weaver JC, Krilis SA, Giannakopoulos B. Oxidative post-translational modification of βeta 2-glycoprotein I in the pathophysiology of the anti-phospholipid syndrome. Free Radic Biol Med. 2018;125:98-103. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.03.048

30. de Groot PG, Meijers JC. β(2)-glycoprotein I: Evolution, structure and function. J Thromb Haemost. 2011;9(7):1275-1284. doi: 10.1111/j.1538-7836.2011.04327.x

31. de Laat B, Derksen RH, van Lummel M, Pennings MT, de Groot PG. Pathogenic anti-beta2-glycoprotein I antibodies recognize domain I of beta2-glycoprotein I only after a conformational change. Blood. 2006;107(5):1916-1924. doi: 10.1182/blood-2005-05-1943

32. Iverson GM, Victoria EJ, Marquis DM. Anti-beta2 glycoprotein I (beta2GPI) autoantibodies recognize an epitope on the first domain of beta2GPI. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(26): 15542-15546. doi: 10.1073/pnas.95.26.15542

33. Mahler M, Norman GL, Meroni PL, Khamashta M. Autoantibodies to domain 1 of beta 2 glycoprotein 1: A promising candidate biomarker for risk management in antiphospholipid syndrome. Autoimmun Rev. 2012;12(2):313-317. doi: 10.1016/j.autrev.2012.05.006

34. Chighizola CB, Gerosa M, Meroni PL. New tests to detect antiphospholipid antibodies: Anti-domain I beta-2-glycoprotein-I antibodies. Curr Rheumatol Rep. 2014;16(2):402. doi: 10.1007/s11926-013-0402-7

35. Ioannou Y, Romay-Penabad Z, Pericleous C, Giles I, Papalardo E, Vargas G, et al. In vivo inhibition of antiphospholipid antibody-induced pathogenicity utilizing the antigenic target peptide domain I of beta2-glycoprotein I: Proof of concept. J Thromb Haemost. 2009;7(5):833-842. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03316.x

36. Pericleous C, Ruiz-Limón P, Romay-Penabad Z, Marín AC, Garza-Garcia A, Murfitt L, et al. Proof-of-concept study demonstrating the pathogenicity of affinity-purified IgG antibodies directed to domain I of β2-glycoprotein I in a mouse model of anti-phospholipid antibody-induced thrombosis. Rheumatology (Oxford). 2015;54(4):722-727. doi: 10.1093/rheumatology/keu360

37. Colasanti T, Alessandri C, Capozzi A, Sorice M, Delunardo F, Longo A, et al. Autoantibodies specific to a peptide of β2-glycoprotein I cross-react with TLR4, inducing a proinflammatory phenotype in endothelial cells and monocytes. Blood. 2012;120(16): 3360-3370. doi: 10.1182/blood-2011-09-378851

38. Mondejar R, González-Rodríguez C, Toyos-Sáenz de Miera FJ, Melguizo-Madrid E, Zohoury N, Mahler M, et al. Role of antiphospholipid score and anti-β2-glycoprotein I domain I autoantibodies in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Clin Chim Acta. 2014;431:174-178. doi: 10.1016/j.cca.2014.01.047

39. Zhang S, Wu Z, Li P, Bai Y, Zhang F, Li Y. Evaluation of the clinical performance of a novel chemiluminescent immunoassay for detection of anticardiolipin and anti-beta2-glycoprotein 1 antibodies in the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Medicine (Baltimore). 2015;94(46):e2059. doi: 10.1097/MD.0000000000002059

40. Zhang S, Wu Z, Chen S, Li J, Wen X, Li L, et al. Evaluation of the diagnostic potential of antibodies to beta2-glycoprotein 1 domain 1 in Chinese patients with antiphospholipid syndrome. Sci Rep. 2016;6:23839. doi: 10.1038/srep23839

41. Rodríguez-García V, Ioannou Y, Fernández-Nebro A, Isenberg DA, Giles IP. Examining the prevalence of non-criteria anti-phospholipid antibodies in patients with anti-phospholipid syndrome: A systematic review. Rheumatology (Oxford). 2015;54(11):2042-2050. doi: 10.1093/rheumatology/kev226

42. Tonello M, Mattia E, Del Ross T, Favaro M, Calligaro A, Hoxha A, et al. Clinical value of anti-domain I-β2Glycoprotein 1 antibodies in antiphospholipid antibody carriers. A single centre, prospective observational follow-up study. Clin Chim Acta. 2018;485:74-78. doi: 10.1016/j.cca.2018.06.037

43. Liu T, Gu J, Wan L, Hu Q, Teng J, Liu H, et al. Anti-β2GPI domain 1 antibodies stratify high risk of thrombosis and late pregnancy morbidity in a large cohort of Chinese patients with antiphospholipid syndrome. Thromb Res. 2020;185:142-149. doi: 10.1016/j.thromres.2019.11.029

44. Liu T, Gu J, Wan L, Hu Q, Teng J, Liu H, et al. “Non-criteria” antiphospholipid antibodies add value to antiphospholipid syndrome diagnoses in a large Chinese cohort. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):33. doi: 10.1186/s13075-020-2131-4

45. Pengo V. Additional laboratory tests to improve on the diagnosis of antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2020;18(8):1846-1848. doi: 10.1111/jth.14896