Значение мониторинга уровня матриксной металлопротеиназы 3 у пациентов с ревматоидным артритом на фоне анти-В-клеточной терапии

Цель исследования – оценить значение мониторинга уровня матриксной металлопротеиназы 3 (ММП-3) у пациентов с ревматоидным артритом (РА) на фоне анти-В-клеточной терапии.

Материал и методы. В исследование было включено 54 пациента с достоверным диагнозом РА, которые были разделены на две группы: 34 пациента получали оригинальный ритуксимаб (РТМ) (группа 1); 20 пациентов – его биоаналог (группа 2). Концентрацию ММП-3 в сыворотке крови измеряли методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческого набора реагентов фирмы Invitrogen (США).

Результаты. Уровень ММП-3 у пациентов c РА был статистически значимо выше, чем у здоровых доноров, его медиана составляла 42,9 [10,0; 110,7] и 7,8 [5,5; 11,8] нг/мл соответственно (p < 0,05). Через 12 и 24 недели после первой инфузии оригинального РТМ отмечалось статистически значимое снижение концентрации ММП-3, составлявшее 80% от исходного уровня. На фоне применения биоаналога РТМ через 12 и 24 недели наблюдалось статистически значимое снижение концентрации ММП-3, составлявшее соответственно 46,8 и 59% от исходного уровня. По данным ROC-анализа было установлено, что исходный уровень ИЛ-6 более 100,0 пг/мл и уровень ММП-3 более 78,6 нг/мл ассоциировались с сохранением воспалительной активности к 24-й неделе терапии биоаналогом РТМ с чувствительностью 85% и 57% и специфичностью 62% и 61,5% соответственно.

Заключение. Определение уровня ММП-3 у пациентов, получающих анти-В-клеточную терапию имеет важное значение для более объективной оценки активности заболевания и прогнозирования эффективности лечения. 

1. Насонов ЕЛ (ред.). Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидрого артрита. М.:ИМА-ПРЕСС;2013.

2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, Burmester GR, Dougados M, Kerschbaumer A, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020;79(6):685-699. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655

3. Rantalaiho V, Korpela M, Laasonen L, Kautiainen H, Järvenpää S, Hannonen P, et al.; FIN-RACo Trial Group. Early combination disease-modifying antirheumatic drug therapy and tight disease control improve long-term radiologic outcome in patients with early rheumatoid arthritis: The 11-year results of the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy trial. Arthritis Res Ther. 2010;12(3):R122. doi: 10.1186/ar3060

4. Landewé RB, Boers M, Verhoeven AC, Westhovens R, van de Laar MA, Markusse HM, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: Long-term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum. 2002;46(2):347-356. doi: 10.1002/art.10083

5. Huscher D, Mittendorf T, von Hinüber U, Kötter I, Hoese G, Pfäfflin A, et al.; German Collaborative Arthritis Centres. Evolution of cost structures in rheumatoid arthritis over the past decade. Ann Rheum Dis. 2015;74(4):738-745. doi: 10.1136/annrheumdis2013-204311

6. Насонов ЕЛ. Биоаналоги в ревматологии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):628-640. [Nasonov EL. Biosimilars in rheumatology. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(6):628-640 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-628-640

7. de Jong PH, Hazes JM, Barendregt PJ, Huisman M, van Zeben D, van der Lubbe PA, et al. Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: First results of the tREACH trial. Ann Rheum Dis. 2013;72(1):72-78. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201162

8. de Jong PH, Hazes JM, Han HK, Huisman M, van Zeben D, van der Lubbe PA, et al. Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial. Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1331-1339. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204788

9. Nam JL, Villeneuve E, Hensor EM, Wakefield RJ, Conaghan PG, Green MJ, et al. A randomised controlled trial of etanercept and methotrexate to induce remission in early inflammatory arthritis: The EMPIRE trial. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):1027- 1036. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-204882

10. Vermeer M, Kuper HH, Hoekstra M, Haagsma CJ, Posthumus MD, Brus HL, et al. Implementation of a treat-to-target strategy in very early rheumatoid arthritis: Results of the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring remission induction cohort study. Arthritis Rheum. 2011;63(10):2865-2872. doi: 10.1002/art.30494

11. Bosello S, Fedele AL, Peluso G, Gremese E, Tolusso B, Ferraccioli G. Very early rheumatoid arthritis is the major predictor of major outcomes: Clinical ACR remission and radiographic non-progression. Ann Rheum Dis. 2011;70(7):1292-1295. doi: 10.1136/ard.2010.142729

12. St Clair EW, van der Heijde DM, Smolen JS, Maini RN, Bathon JM, Emery P, et al.; Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset Study Group. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2004;50(11):3432-3443. doi: 10.1002/art.20568

13. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2006;54(1):26-37. doi: 10.1002/art.21519

14. Firestein G. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature. 2003;344:907-916. doi: 10.1038/nature01661 15. Burrage PS, Mix KS, Brinckerhoff CE. Matrix metalloproteinases: role in arthritis. Front Biosci. 2006;11:529-543. doi: 10.2741/1817

15. Ducreux J, Durez P, Galant C, Nzeusseu Toukap A, Van den Eynde B, Houssiau FA, et al. Global molecular effects of tocilizumab therapy in rheumatoid arthritis synovium. Arthritis Rheumatol. 2014;66(1):15-23. doi: 10.1002/art.38202

16. Murphy G, Knäuper V, Atkinson S, Butler G, English W, Hutton M, et al. Matrix metalloproteinases in arthritic disease. Arthritis Res. 2002;4(Suppl 3):S39-S49. doi: 10.1186/ar572

17. Ribbens C, Andre B, Kaye O, Kaiser MJ, Bonnet V, Jaspar JM, et al. Synovial fluid matrix metalloproteinase-3 levels are increased in inflammatory arthritides whether erosive or not. Rheumatology (Oxford). 2000;39(12):1357-1365. doi: 10.1093/rheumatology/39.12.1357

18. Kobayashi A, Naito S, Enomoto H, Shiomoi T, Kimura T, Obata K, et al. Serum levels of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1) for monitoring synovitis in rheumatoid arthritis. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(4):563-570. doi: 10.5858/2007-131-563-SLOMMS

19. Syversen SW, Haavardsholm EA, Bøyesen P, Goll GL, Okkenhaug C, Gaarder PI, et al. Biomarkers in early rheumatoid arthritis: Longitudinal associations with inflammation and joint destruction measured by magnetic resonance imaging and conventional radiographs. Ann Rheum Dis. 2010;69(5):845-850. doi: 10.1136/ard.2009.122325

20. Авдеева АС, Александрова ЕН, Каратеев ДЕ, Панасюк ЕЮ, Смирнов АВ, Черкасова МВ, и др. Взаимосвязь уровня матриксной металлопротеиназы-3 и деструктивных изменений суставов при раннем и развернутом ревматоидном артрите. Терапевтический архив. 2016;88(5):13-18. doi: 10.17116/terarkh201688513-18

21. Green MJ, Gough AK, Devlin J, Smith J, Astin P, Taylor D, et al. Serum MMP-3 and MMP-1 and progression of joint damage in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2003;42(1):83-88. doi: 10.1093/rheumatology/keg037

22. Yamanaka H, Matsuda Y, Tanaka M, Sendo W, Nakajima H, Taniguchi A, et al. Serum matrix metalloproteinase 3 as a predictor of the degree of joint destruction during the six months after measurement, in patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43(4):852-858. doi: 10.1002/1529-0131(200004)43:43.0.CO;2-7

23. Fujikawa K, Kawakami A, Tamai M, Uetani M, Takao S, Arima K, et al. High serum cartilage oligomeric matrix protein determines the subset of patients with early-stage rheumatoid arthritis with high serum C-reactive protein, matrix metalloproteinase-3, and MRI-proven bone erosion. J Rheumatol. 2009; 36(6):1126-1129. doi: 10.3899/jrheum.080926

24. Авдеева АС, Александрова ЕН, Каратеев ДЕ, Лучихина ЕЛ, Черкасова МВ, Насонов ЕЛ. Роль матриксной металлопротеиназы 3 в прогнозировании эффективности терапии раннего ревматоидного артрита (исследование РЕМАРКА). Научнопрактическая ревматология. 2016;54(1):38-43. doi: 10.14412/1995-4484-2016-38-43

25. Авдеева АС, Александрова ЕН, Новиков АА, Черкасова МВ, Панасюк ЕЮ, Насонов ЕЛ. Взаимосвязь клинической эффективности терапии тоцилизумабом с уровнем матриксной металлопротеиназы-3 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2013;85(5):24-29.

26. Tarner IH, Werner F, Schimmelpfennig C, Deten A, Oelkrug C, Müller-Ladner U, et al. SAT0039 In vivo fluorescence-imaging of matrix metalloproteinase activity and response to therapy in an animal model of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2012;71(Suppl 3):484.

27. Posthumus MD, Limburg PC, Westra J, van Leeuwen MA, van Rijswijk MH. Serum matrix metalloproteinase 3 in early rheumatoid arthritis is correlated with disease activity and radiological progression. J Rheumatol. 2000;27(12):2761-2768.

28. So A, Chamot AM, Péclat V, Gerster JC. Serum MMP-3 in rheumatoid arthritis: Correlation with systemic inflammation but not with erosive status. Rheumatology (Oxford). 1999;38(5):407-410. doi: 10.1093/rheumatology/38.5.407

29. Ally MM, Hodkinson B, Meyer PW, Musenge E, Tikly M, Anderson R. Serum matrix metalloproteinase-3 in comparison with acute phase proteins as a marker of disease activity and radiographic damage in early rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2013;2013:183653. doi: 10.1155/2013/183653

30. Garnero P, Thompson E, Woodworth T, Smolen JS. Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate: Results from a substudy of the multicenter double-blind, placebo-controlled trial of tocilizumab in inadequate responders to methotrexate alone. Arthritis Rheum. 2010;62(1):33-43. doi: 10.1002/art.25053

31. Yokoe I, Nishio S, Sato H, Kobayashi H. Comparison of MMP-3 levels in rheumatoid arthritis after treatment with tocilizumab or infliximab for 12 weeks. Mod Rheumatol. 2011;21(6):710-714. doi: 10.1007/s10165-011-0474-z

32. Visvanathan S, Wagner C, Marini JC, Lovell DJ, Martini A, Petty R, et al.; Paediatric Rheumatology INternational Trials Organization (PRINTO); Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG). The effect of infliximab plus methotrexate on the modulation of inflammatory disease markers in juvenile idiopathic arthritis: Analyses from a randomized, placebo-controlled trial. Pediatr Rheumatol Online J. 2010;8:24. doi: 10.1186/1546-0096-8-24

33. Doyle MK, Rahman MU, Frederick B, Birbara CA, de Vries D, Toedter G, et al. Effects of subcutaneous and intravenous golimumab on inflammatory biomarkers in patients with rheumatoid arthritis: Results of a phase 1, randomized, open-label trial. Rheumatology (Oxford). 2013;52(7):1214-1219. doi: 10.1093/rheumatology/kes381

34. Urata Y, Uesato R, Tanaka D, Nakamura Y, Motomura S. Treating to target matrix metalloproteinase 3 normalisation together with disease activity score below 2.6 yields better effects than each alone in rheumatoid arthritis patients: T-4 Study. Ann Rheum Dis. 2012;71(4):534-540. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200108

35. Алексеева ОГ. Ультразвуковое исследование суставов при ревматоидном артрите: патогенетическая обоснованность, возможности использования в диагностике, оценке эффективности терапии и прогнозировании исходов. Научнопрактическая ревматология. 2018;56(1):82-92. doi: 10.14412/1995-4484-2018-82-92

36. Осипянц РА, Каратеев ДЕ, Панасюк ЕЮ, Лукина ГВ, Смирнов АВ, Глухова СИ, и др. Оценка структурных изменений суставов кистей и темпов прогрессирования ревматоидного артрита по данным сонографии. Научно-практическая ревматология. 2013;51(2):132-137. doi: 10.14412/1995-4484-2013-639

37. Zhou L, Wang G, Liu X, Song J, Chen L, Xu H. Matrix metalloproteinase-3 and the 7-joint ultrasound score in the assessment of disease activity and therapeutic efficacy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2017; 19(1):250. doi: 10.1186/s13075-017-1449-z