Результаты 12-недельного открытого неинтервенционного исследования эффективности и безопасности терапии препаратом олокизумаб у пациентов с ревматоидным артритом после переключения с анти-B-клеточной терапии в условиях пандемии SARS-CoV-2

Актуальность. Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19, coronavirus disease 2019) значительно изменила представления о профиле безопасности терапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний (ИВРЗ). Это в первую очередь связано с негативным влиянием некоторых базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) на течение и исходы новой коронавирусной инфекции. В ряде исследований показано, что анти-В-клеточная терапия ритуксимабом (РТМ) была ассоциирована со статистически значимым увеличением риска тяжелого течения COVID-19 и ростом летальности. Данные реальной клинической практики продиктовали необходимость введения ряда ограничений для использования некоторых классов ГИБП и поиска альтернативных программ терапии для сохранения контроля над активностью заболевания.
Цель исследования – оценить эффективность и безопасность препарата олокизумаб (Артлегиа®; раствор для подкожного введения, 160 мг/мл – 0,4 мл; производство АО «Р-Фарм», Россия) для лечения пациентов с ревматоидным артритом (РА) в условиях реальной клинической практики после переключения с ритуксимаба в условиях пандемии COVID-19.
Материалы и методы. В исследование включено 14 больных с подтвержденным диагнозом РА, получивших не менее одного курса терапии РТМ в дозе 1000–500 мг дважды с интервалом в 2 недели не менее 6 месяцев назад. По мере роста активности РА пациенты переключались на олокизумаб на фоне продолжения терапии синтетическим БПВП. На 0-й, 4-й, 8-й, 12-й неделях после переключения была проведена оценка выраженности боли по визуальной аналоговой шкале, числа болезненных (ЧБС) и припухших (ЧПС) суставов из 28, уровня острофазовых маркеров воспаления, индексов активности заболевания DAS28-СОЭ (Disease Activity Score 28 с определением скорости оседания эритроцитов), DAS28-СРБ (DAS28 с определением уровня C-реактивного белка), CDAI (Clinical Disease Activity Index), индекса HAQ (Health Assessment Questionnaire), а также профиля безопасности терапии.
Результаты. Через 8 и 12 недель на фоне введения олокизумаба отмечено статистически значимое снижение ЧБС (в обоих случаях медиана уменьшилась с 10 до 4 ; p<0,05), а через 4, 8 и 12 недель – статистически значимое снижение ЧПС (p<0,05). Анализ динамики лабораторных маркеров воспаления продемонстрировал снижение уровня СРБ и СОЭ через 4, 8 и 12 недель терапии. Медиана СРБ уменьшилась с 21 до 1 мг/л, 1 мг/л и 0 мг/л соответственно (р<0,05); медиана СОЭ – с 31 до 7 мм/ч, 4 мм/ч и 5 мм/ч соответственно (р<0,05). Вне зависимости от исходных значений уровень СРБ уже к 4-й неделе достигал нормальных показателей. Все индексы активности РА продемонстрировали положительную динамику начиная с 4-й недели в каждом оценочном периоде по сравнению с исходными результатами. Медиана DAS28-СОЭ после 4, 8 и 12 недель уменьшилась с 5,52 до 3,59, 3,33 и 3,22 соответственно (p<0,05); медиана DAS28-СРБ – с 5,39 до 3,71, 3,35 и 3,45 соответственно (p<0,05); медиана CDAI – с 28,5 до 18,0, 16,5 и 16,0 соответственно (p<0,05). У всех пациентов было зафиксировано уменьшение боли к 8-й неделе наблюдения. Через 12 недель отмечалось улучшение функционального статуса пациентов; медиана индекса HAQ уменьшилась с 1,62 до 1,31 (p<0,05).
Заключение. Исследование продемонстрировало, что немедицинское переключение с РТМ на олокизумаб оказалось эффективным и безопасным в условиях пандемии COVID-19.

1. Белов БС, Лила АМ. COVID-19 и ревматология: год спустя. Научно-практическая ревматология. 2021;59(1):31-36. doi: 10.47360/1995-4484-2021-31-36

2. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, Bacon S, Bates C, Morton CE, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature. 2020;584(7821):430-436. doi: 10.1038/s41586-020-2521-4

3. Liu M, Gao Y, Zhang Y, Shi S, Chen Y, Tian J. The association between severe or dead COVID-19 and autoimmune diseases: A systematic review and meta-analysis. J Infect. 2020;81(3):e93-e95. doi: 10.1016/j.jinf.2020.05.065

4. D’Silva KM, Serling-Boyd N, Wallwork R, Hsu T, Fu X, Gravallese EM, et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) and rheumatic disease: A comparative cohort study from a US ‘hot spot’. Ann Rheum Dis. 2020;79(9):1156-1162. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217888

5. Gianfrancesco M, Hyrich KL, Al-Adely S, Carmona L, Danila MI, Gossec L, et al.; COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: Data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry. Ann Rheum Dis. 2020;79(7):859-866. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217871

6. Galarza-Delgado D.Á. et al. Characteristics and evolution of 38 patients with rheumatic diseases and COVID-19 under DMARD therapy // Clin Rheumatol. 2021. Vol. 40, № 3. P. 1197-1199

7. Loarce-Martos J, García-Fernández A, López-Gutiérrez F, García-García V, Calvo-Sanz L, Del Bosque-Granero I, et al. High rates of severe disease and death due to SARS-CoV-2 infection in rheumatic disease patients treated with rituximab: A descriptive study. Rheumatol Int. 2020;40(12):2015-2021. doi: 10.1007/s00296-020-04699-x

8. Королев МА, Летягина ЕА, Сизиков АЭ, Богодерова ЛА, Убшаева ЮБ, Омельченко ВО, и др. Иммунов оспалительные ревматические заболевания и COVID-19: анализ клинических исходов по данным регистра пациентов Новосибирской области, получающих терапию генно-инженерными биологическими препаратами. Терапевтический архив. 2022;94(5):636-641. doi: 10.26442/00403660.2022.05.201502

9. Avouac J, Drumez E, Hachulla E, Seror R, Georgin-Lavialle S, El Mahou S, et al.; FAI2R/SFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE consortium and contributors; FAIR/SFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE consortium and contributors. COVID-19 outcomes in patients with inflammatory rheumatic and musculoskeletal diseases treated with rituximab: A cohort study. Lancet Rheumatol. 2021;3(6):e419-e426. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00059-X

10. Насонов ЕЛ, Лила АМ, Мазуров ВИ, Белов БС, Каратеев АЕ, Дубинина ТВ, и др. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания. Рекомендации Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России». Научно-практическая ревматология. 2021;59(3):239-254. doi: 10.47360/1995-4484-2021-239-254

11. Авдеев СН, Адамян ЛВ, Алексеева УИ, Багненко СФ, Баранов АА, Баранова НН, и др. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). 2022.

12. Dernoncourt A, Schmidt J, Duhaut P, Liabeuf S, Gras-Champel V, Masmoudi K, et al. COVID-19 in DMARDtreated patients with inflammatory rheumatic diseases: Insights from an analysis of the World Health Organization pharmacovigilance database. Fundam Clin Pharmacol. 2022;36(1):199-209. doi: 10.1111/fcp.12695

13. Schett G, Manger B, Simon D, Caporali R. COVID-19 revisiting inflammatory pathways of arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2020;16(8):465-470. doi: 10.1038/s41584-020-0451-z

14. Jiang Y, Zhao T, Zhou X, Xiang Y, Gutierrez-Castrellon P, Ma X. Inflammatory pathways in COVID-19: Mechanism and therapeutic interventions. MedComm. 2022;3(3):e154. doi: 10.1002/mco2.154

15. World Health Organization. Clinical management of COVID-19: Living guideline. 2022 Sep 15. URL: http://apps.who.int/iris. 2022 (Accessed: DD Month 2022).

16. National Institutes of Health. COVID-19 treatment guidelines panel. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) treatment guidelines. URL: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov. (Accessed: DD Month 2022).

17. Насонов ЕЛ, Файст Е. Перспективы ингибиции интерлейкина-6 при ревматоидном артрите: олокизумаб (новые моноклональные антитела к ИЛ-6). Научно-практическая ревматология. 2022;60(5):505-518. doi: 10.47360/1995-4484-2022-505-518

18. Насонов ЕЛ, Авдеева АС. Деплеция В-клеток при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях и коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19). Научно-практическая ревматология. 2021;59(4):384-393. doi: 10.47360/1995-4484-2021-384-393

19. Личиницер МР, Степанова ЕВ. Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител. Российский медицинский журнал. 2002;14:609.

20. Баранов АА, Алексеева ЕИ, Бзарова ТМ, Валиева СИ, Денисова РВ, Исаева КБ, и др. Протокол ведения пациентов с ювенильным артритом. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(1):37-56. doi: 10.15690/vsp.v12i1.557

21. Sparks JA, Wallace ZS, Seet AM, Gianfrancesco MA, Izadi Z, Hyrich KL, et al.; COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Associations of baseline use of biologic or targeted synthetic DMARDs with COVID-19 severity in rheumatoid arthritis: Results from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician registry. Ann Rheum Dis. 2021;80(9):1137-1146. doi: 10.1136/annrheumdis-2021-220418

22. Антонов ВН, Игнатова ГЛ, Прибыткова ОВ, Слепцова СС, Стребкова ЕА, Худякова ЕА, и др. Опыт применения олокизу маба у больных COVID-19. Терапевтический архив. 2020;92(12):148-154. doi: 10.26442/00403660.2020.12.200522

23. Бобкова СС, Жуков АА, Проценко ДН, Самойленко ВВ, Тюрин ИН Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2021;(1):69-76. doi: 10.21320/1818-474X-2021-1-69-76

24. Shimamoto K, Ito T, Ozaki Y, Amuro H, Tanaka A, Nishizawa T, et al. Serum interleukin 6 before and after therapy with tocilizumab is a principal biomarker in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2013;40(7):1074-1081. doi: 10.3899/jrheum.121389

25. Berger CT, Rebholz-Chaves B, Recher M, Manigold T, Daikeler T. Serial IL-6 measurements in patients with tocilizumab-treated large-vessel vasculitis detect infections and may predict early relapses. Ann Rheum Dis. 2019;78(7):1012-1014. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214704

26. Luo P, Liu Y, Qiu L, Liu X, Liu D, Li J. Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience. J Med Virol. 2020;92(7): 814-818. doi: 10.1002/jmv.25801

27. Омельченко ВО, Летягина ЕА, Королев МА, Поспелова ТИ. Атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий при ревматоидном артрите и его ассоциация с факторами сердечно-сосудистого риска. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2019;34(1):107-117. doi: 10.29001/2073-8552-2019-34-1-107-117